C - Chemistry – Metallurgy – 07 – C
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
C
C07C 215/40 (2006.01)
Patent
CA 2674822
The novel positively charged pro-drugs of retinoids and retinoid-like compounds in the general formula (31) 'Structure 31' were designed and synthesized. The compounds of the general formula (31) 'Structure 31' indicated above can be prepared from retinoic acids and related compounds, by reaction with suitable alcohols, thiols, or amines and coupling reagents, such as N, N'-Dicyclohexylcarbodiimide, N,N'-Diisopropylcarbodiimide, O- (Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate, O- (Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate, Benzotriazol- 1-yl-oxy-tris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate, et al. The positively charged amino groups of these pro-drugs not only largely increases the solubility of the drugs in water, but also bonds to the negative charge on the phosphate head group of membranes. This bonding will disturb the membrane a little bit and may make some room for the lipophilic portion of the prodrug. When the molecules of membrane move, the membrane may 'crack' a little bit due to the bonding of the prodrug. This will let the prodrug insert into the membrane. At pH 7.4, only about 99% of amino group is protonated. When the amino group is not protonated, the bonding between the amino group of the prodrug and the phosphate head group of membrane will disassociate, and the prodrug will enter the membrane completely. When the amino group of the prodrug flips to the other side of the membrane and thus become protonated, then the prodrug is pulled into the cytosol, a semi-liquid concentrated aqueous solution or suspension. The results suggest that the pro-drugs diffuse through human skin -350 times faster than do retinoids and retinoid-like compounds. In plasma, more than 90% of these pro-drugs can change back to the parent drugs in a few minutes. The prodrugs can be used medicinally in treating any retinoids and retinoid-like compounds-treatable conditions in humans or animals. The prodrugs can be administered transdermally for any kind of medical treatments and avoid most of the side effects of retinoids and retinoid-like compounds. Controlled transdermal administration systems of the prodrug enables retinoids and retinoid-like compounds to reach constantly optimal therapeutic blood levels to increase effectiveness and reduce the side effects of retinoids and retinoid-like compounds. Another great benefit of transdermal administration of these pro-drugs is that administering medication, especially to children, will be much easier.
L'invention concerne de nouveaux promédicaments positivement chargés de rétinoïdes et de composés semblables à des rétinoïdes de formule générale (31) (structure 31) qui ont été conçus et synthétisés. Les composés répondant à la formule générale (31) (structure 31) indiqués ci-dessus peuvent être préparés à partir d'acides rétinoïques et de composés apparentés, en les faisant réagir avec des alcools, thiols ou amines appropriés et des réactifs de couplage, tels que le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, le N,N'-diisopropylcarbodiimide, le tétrafluoroborate de O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tétraméthyluronium, l'hexafluorophosphate de O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tétraméthyluronium, l'hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yl-oxy-tris(diméthylamino)phosphonium, entre autres. Les groupes amino positivement chargés de ces promédicaments non seulement augmentent considérablement la solubilité des médicaments dans l'eau, mais ils se fixent également sur la charge négative présente sur le groupe phosphate de tête de membranes. Cette fixation perturbera légèrement la membrane et fera un peu de place pour la partie lipophile du promédicament. Lorsque les molécules de la membrane se déplacent, la membrane peut "se fissurer" légèrement en raison de la fixation du promédicament. Ceci permettra au promédicament de s'insérer dans la membrane. A pH 7,4, seulement 99 % environ du groupe amino est protoné. Lorsque le groupe amino n'est pas protoné, la fixation entre le groupe amino du promédicament et le groupe phosphate de tête de la membrane se dissociera et le promédicament entrera complètement dans la membrane. Lorsque le groupe amino du promédicament passe de l'autre côté de la membrane et devient ainsi protoné, alors le promédicament est tiré dans le cytosol, une solution ou suspension aqueuse concentrée semi-liquide. Les résultats suggèrent que les promédicaments se diffusent à travers la peau humaine 350 fois plus rapidement que ne le font les rétinoïdes et les composés semblables à des rétinoïdes. Dans le plasma, plus de 90 % de ces promédicaments peuvent être reconvertis en médicaments d'origine en quelques minutes. Les promédicaments peuvent être utilisés médicalement pour traiter n'importe quelles affections traitables par des rétinoïdes et des composés semblables à des rétinoïdes chez des humains ou des animaux. Les promédicaments peuvent être administrés de façon transdermique pour n'importe quelle sorte de traitements médicaux et évitent la plupart des effets secondaires des rétinoïdes et des composés semblables à des rétinoïdes. Les systèmes d'administration transdermique contrôlée du promédicament permettent à des rétinoïdes ou à des composés semblables à des rétinoïdes d'atteindre des niveaux sanguins thérapeutiques constamment optimaux pour augmenter l'efficacité et réduire les effets secondaires des rétinoïdes et des composés semblables à des rétinoïdes. Un autre grand avantage de l'administration transdermique de ces promédicaments est qu'administrer un traitement, en particulier à des enfants, sera beaucoup plus facile.
Yu Chongxi
Smart & Biggar
Yu Chongxi
LandOfFree
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