C - Chemistry – Metallurgy – 07 – D
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
D
C07D 217/22 (2006.01) A61K 31/47 (2006.01) C07D 237/34 (2006.01) C07D 239/94 (2006.01) C07D 401/12 (2006.01)
Patent
CA 2346990
The invention relates to a serine protease inhibitor having formula (I), in which J is H, R1, R1-O-C(O)-, R1-C(O)-, R1-SO2-, R3OOC-(CHR2)p-, (R2a, R2b)N- CO-(CHR2)p- or Het-CO-(CHR2)p-; D is an amino-acid of the formula -NH-CHR1- C(O)-, -NR4-CH[(CH2)qC(O)OR1]-C(O)-, -NR4-CH[(CH2)qC(O)N(R2a,R2b)]-C(O)-, -NR4- CH[(CH2)qC(O)Het]-C(O)-, D-1-Tiq, D-3-Tiq, D-Atc, Aic, D-1-Piq or D 3-Piq; E is -NR2-CH2 or the fragment (a), optionally substituted with (1-6C)alkyl, (1- 6C)alkoxy or benzyloxy; R1 is selected from (1-12C)alkyl, (2-12C)alkenyl, (2- 12C)alkynyl, (3-12C)cycloalkyl and (3-12C)cycloalkyl(1-6C)alkylene, which groups may optionally be substituted with (3-12C)cycloalkyl, (1-6C)alkoxy, oxo, OH, CF3 or halogen, and from (6-14C)aryl, (7-15C)aralkyl, (8- 16C)aralkenyl and (14-20C)(bisaryl)alkyl, whereby the aryl groups may optionally be substituted with (1-6C)alkyl, (3-12C)cycloalkyl, (1-6C)alkoxy, OH, CF3 or halogen; R2, R2a and R2b are each independently selected from H, (1- 8C)alkyl, (3-8C)alkenyl, (3-8C)alkynyl, (3-8C)cycloalkyl and (3- 6C)cycloalkyl(1-4C)alkylene, which can each be optionally substituted with (3- 6C)cycloalkyl, (1-6C)alkoxy, CF3 or halogen, and from (6-14C)aryl and (7- 15C)aralkyl whereby the aryl groups may optionally be substituted with (1- 6C)alkyl, (3-6C)cycloalkyl, (1-6C)alkoxy, CF3 or halogen; R3 is defined for R2 or Het-(1-6C)alkyl; R4 is H or (1-3C)alkyl; X and Y are CH or N with the proviso that they are not both N; Het is a 4-, 5- or 6-membered heterocycle containing one or more heteroatoms selected from O, N and S; m is 1 or 2; p is 1, 2 or 3; q is 1, 2 or 3; t is 2, 3 or 4; or a prodrug; or a pharmaceutically acceptable addition salt and/or solvate thereof and its use in therapy and manufacture of a medicament for treating or preventing thrombin-mediated and thrombin-associated diseases.
L'invention concerne un inhibiteur de la sérine protéase ayant la formule (I), dans laquelle J est H, R?1¿, R?1¿-O-C(O)-, R?1¿-C(O)-, R?1¿-SO¿2?-, R?3¿OOC-(CHR?2¿)¿p?-, (R?2a¿, R?2b¿)N-CO-(CHR?2¿)¿p?- ou Het-CO-(CHR?2¿)¿p?-; D est un acide aminé de formule NH-CHR?1¿-C(O)-, -NR?4¿-CH[(CH¿2?)¿q?C(O)OR?1¿]-C(O)-, NR?4¿-CH[(CH¿2?)¿q?C(O)N(R?2a¿,R?2b¿)]-C(O)-, NR?4¿-CH[(CH¿2?)¿q?C(O)Het]-C(O)-, D-1-Tiq, D-3-Tiq, D-Atc, Aic, D-1-Piq ou D 3-Piq; E est NR?2¿-CH¿2?- ou le fragment, facultativement remplacé par (1-6C)alkyle, (1-6C)alcoxy ou benzyloxy; R?1¿ choisi dans (1-12C)alkyle, (2-12C)alcényle, (2-12C)alkynyle, (3-12C)cycloalkyle et (3-12C)cycloalkyle(1-6C)alkylène, groupes qui peuvent facultativement être remplacés par (3-12C)cycloalkyle, (1-6C)alcoxy, oxo, OH, CF¿3? ou halogène, et dans (6-14C)aryle, (7-15C)aralkyle, (8-16C)aralcényle et (14-20C)(bisaryle)alkyle, les groupes aryle pouvant facultativement être remplacés par (1-6C)alkyle, (3-12C)cycloalkyle, (1-6C)alcoxy, OH, CF¿3? ou halogène; R?2¿, R?2a¿ et R?2b¿ sont, chacun, choisis de manière indépendante dans H, (1-8C)alkyle, (3-8C)alcényle, (3-8C)alkynyle, (3-8C)cycloyalkyle et (3-6C)cycloalkyle(1-4C)alkylène, qui peuvent, chacun, être facultativement remplacés par (3-6C)cycloalkyle, (1-6C)alcoxy, CF¿3? ou halogène, et dans (6-14C)aryle et (7-15C)aralkyle, les groupes aryle pouvant être facultativement remplacés par (1-6C)alkyle, (3-6C)cycloalkyle, (1-6C)alcoxy, CF¿3? ou halogène; R?3¿ est tel que défini pour R?2¿ ou Het-(1-6C)alkyle; R?4¿ est H ou (1-3C)alkyle; X et Y sont CH ou N, à condition qu'ils ne soient pas tous deux N; Het est 4-, 5- or 6-hétérocycle ramifié contenant au moins un hétéroatome choisi dans O, N et S; m est égal à 1 ou 2; p à 1, 2 ou 3; q à 1, 2 ou 3,; t à 2, 3 ou 4; un promédicament; une adjonction de sel et/ou de solvate pharmaceutiquement acceptable(s) de celui-ci, ainsi que son utilisation en thérapie et pour la fabrication d'un médicament pour traiter ou prévenir des maladies induites par la thrombine ou associées à celle-ci.
Rewinkel Johannes Bernardus Maria
Timmers Cornelis Marius
Akzo Nobel Nv
Fetherstonhaugh & Co.
LandOfFree
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