C - Chemistry – Metallurgy – 12 – N
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
12
N
C12N 15/85 (2006.01) C12N 15/00 (2006.01) C12N 15/09 (2006.01) C12N 15/18 (2006.01) C12N 15/63 (2006.01) C12N 15/70 (2006.01) C12N 15/74 (2006.01)
Patent
CA 2504593
Transgenes driven by naturally occurring cardiac promoters have relatively low levels of cardiac transgenic gene expression, and have consequently limited the use of cardiac muscle as a target for plasmid mediated gene supplementation. However, by randomly assembling motifs of E-box, MEF-2, TEF-1 and SRE elements, cardiac-specific synthetic promoter recombinant libraries have been produced. By screening hundreds of resultant clones for transcriptional activity both in vitro and in vivo, a few cardiac-specific synthetic promoters were discovered comprising a transcriptional potency that greatly exceeds the transcriptional levels obtained from natural myogenic and viral gene promoters. These promoters are used to direct the expression of desirable genes in nucleic acid expression constructs specifically to cardiac cells. Thus, these cardiac specific-synthetic promoters can be utilized for plasmid mediated gene supplementation for serious health conditions, such as ischemic disease, myocardial infarction or heart failure. Thus, one aspect of the current invention is a cardiac specific-synthetic promoter produced by a method that generates a library of randomized synthetic-promoter-recombinant expression constructs. Another aspect of the present invention is directed to a method using the cardiac specific-synthetic expression construct for expression a gene of interest in a cardiac cell.
L'invention concerne des transgènes activés par des promoteurs cardiaques d'origine naturelle, lesquels transgènes présentent des niveaux relativement faibles d'expression des gènes transgéniques cardiaques et ont, par conséquent, permis de limiter l'utilisation du muscle cardiaque en tant que cible pour l'enrichissement génique par plasmide. Toutefois, l'assemblage aléatoire des motifs des éléments E-box, MEF-2, TEF-1 et SRE, permet de produire des banques de recombinaison de promoteurs de synthèse spécifiques du coeur. Le criblage de centaines de clones ainsi obtenus à la recherche de l'activité transcriptionnelle à la fois in vitro et in vivo, a permis de découvrir quelques promoteurs de synthèse spécifiques du coeur dont le potentiel transcriptionnel dépasse largement les niveaux de transcription obtenus à partir des promoteurs géniques viraux et myogéniques naturels. Ces promoteurs sont utilisés pour orienter l'expression des gènes souhaités dans des produits d'expression d'acides nucléiques spécifiquement vers des cellules cardiaques. De ce fait, ces promoteurs de synthèse spécifiques du coeur peuvent être utilisés pour l'enrichissement génique par plasmide dans le cas d'affections sévères, telles qu'une maladie ischémique, un infarctus du myocarde ou une insuffisance cardiaque. Ainsi, un aspect de cette invention concerne un promoteur de synthèse spécifique du coeur produit selon un procédé permettant de générer une banque de produits d'expression de recombinaison de promoteurs de synthèse randomisés. Un autre aspect de cette invention concerne un procédé consistant à utiliser le produit d'expression de synthèse spécifique du coeur pour exprimer un gène présentant un intérêt dans une cellule cardiaque.
Draghia-Akli Ruxandra
Schwartz Robert J.
Advisys Inc.
Baylor College Of Medicine
Kirby Eades Gale Baker
LandOfFree
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