C - Chemistry – Metallurgy – 12 – N
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
12
N
C12N 15/12 (2006.01) A61K 31/7088 (2006.01) A61K 38/17 (2006.01) A61K 48/00 (2006.01) C07H 21/00 (2006.01) C07K 14/47 (2006.01) C07K 14/705 (2006.01) C07K 16/18 (2006.01) C12N 5/16 (2006.01) C12N 15/63 (2006.01) C12Q 1/68 (2006.01) G01N 33/53 (2006.01)
Patent
CA 2604135
This invention provides a novel pyrin-only protein (POP2), polypeptides, nucleic acids encoding them and methods for making and using them. The polypeptides of this invention have nuclear factor -.kappa.B (NF-.kappa.B) modulating activity. NF-.kappa.B is pivotal for transactivation of cell-cycle regulatory, cytokine and adhesion molecule genes and is dysregulated in many cancers, neurodegenerative disorders, and inflammatory diseases. Proteins with Pyrin and/or caspase recruitment (CARD) domains have roles in apoptosis, innate immunity, and inflammation. Many pyrin domain proteins modulate NF- .kappa.B activity as well as participate in assembling both the perinuclear "apoptotic speck" and the pro- IL1.beta./IL-18 converting inflammasome complex. 'Pyrin-only' proteins are attractive as negative regulators of pyrin domain-mediated functions and one such protein, POP1 , has been reported. We teach a second Pyrin-only protein (POP2). POP2 is a 294 nt single exon gene located on human chromosome (3) encoding a (97) amino acid protein with sequence and predicted structural similarity to other pyrin domains. Highly similar to pyrin domains in CATERPILLER (CLR, NLR, NALP) family proteins, POP2 is less like the prototypic Pyrin and ASC pyrin domains. POP2 is expressed principally in peripheral blood leukocytes and displays both cytoplasmic and nuclear expression patterns in transfected cells. TNF.alpha.-stimulated and p65 (ReIA) induced NF-.kappa.B-dependent gene transcription is inhibited by POP2 in vitro by a mechanism involving changes in NF-.kappa.B nuclear import or distribution. While colocalizing with ASC in perinuclear specks, POP2 also inhibits the formation of specks by the CLR protein CIAS1/NALP3. Together these observations indicate that POP2 is a negative regulator of NF-.kappa.B activity that may influence the assembly of pyrin-domain dependent complexes.
L'invention concerne une nouvelle protéine à pyrine unique (POP2), des polypeptides, des acides nucléiques codant pour ces derniers ainsi que des méthodes de production et d'utilisation de ces derniers. Les polypeptides de l'invention présentent une activité de modulation du facteur nucléaire -KB (NF-kB). Le NF-?B constitue une charnière pour la transactivation de la régulation du cycle cellulaire, de cytokines et de gènes de molécules d'adhésion et est dérégulé dans de nombreux cancers, troubles neurodégénératifs et maladies inflammatoires. Les protéines présentant des domaines pyrine et/ou de recrutement des caspases (CARD) présentent des rôles dans l'apoptose, l'immunité innée et l'inflammation. De nombreuses protéines à domaine pyrine modulent l'activité du NF-?B et participent à l'assemblage de la "tache apoptotique" périnucléaire et du complexe inflammasome de conversion pro-IL1ß/IL-18. Les protéines "à pyrine unique" sont attractives en tant que régulateurs négatifs de fonctions médiées par le domaine pyrine et une telle protéine, la POP1, a été décrite. L'invention concerne également une seconde protéine à pyrine unique (POP2). La POP2 est un gène à un seul exon 294 nt situé sur un chromosome 3 humain codant pour une protéine de 97 acides aminés présentant une similarité de séquence et de structure prédite avec autres domaines pyrine. Hautement similaire aux domaines pyrine des protéines de la famille CATERPILLER (CLR, NLR, NALP), la POP2 ressemble moins aux domaines pyrine prototypique et pyrine ASC. La POP2 est principalement exprimée dans les leucocytes sanguins périphériques et présente des modèles d'expression cytoplasmique et nucléaire dans les cellules transfectées. La transcription génique dépendante du NF-?B induite par les p 65 (ReIA) et stimulée par les TNFa est inhibée par la POP2 in vitro par un mécanisme impliquant des modifications au niveau de l'importation ou de la distribution nucléaires du NF-?B. Tout en se co-localisant avec l'ASC pour former des taches périnucléaires, la POP2 inhibe également la formation de taches par les protéines de la famille CLR telles que CIAS1/NALP3. Ces observations indiquent que la POP2 est un régulateur négatif de l'activité du NF-?B qui peut influencer l'assemblage de complexes dépendants du domaine pyrine.
Bedoya Felipe
Harton Jonathan A.
Sandler Laurel L.
Finlayson & Singlehurst
University Of South Florida
LandOfFree
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