C - Chemistry – Metallurgy – 07 – D
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
D
C07D 209/32 (2006.01) A61K 31/44 (2006.01) A61P 3/00 (2006.01) A61P 29/00 (2006.01) C07D 213/74 (2006.01) C07D 215/10 (2006.01) C07D 217/12 (2006.01) C07D 231/12 (2006.01) C07D 471/08 (2006.01) C07D 487/08 (2006.01)
Patent
CA 2691446
The novel positively charged pro-drugs of NSAIAs in the general formulas (1, 2a, 2b, 2c, or 2d) "Structure 1, 2a, 2b, 2c, or 2d" were designed and synthesized. The compounds of the general formu-las (1, 2a, 2b, 2c, or 2d) "Structure 1, 2a, 2b, 2c, or 2d" indicated above can be prepared from metal salts, organic base salts, or immobilized base salts of NSAIAs with suitable halide compounds. The positively charged amino groups in the pro-drugs in this invention largely increase the sol-ubility of the drugs in water and will bond to the negative charge on the phosphate head group of membrane. Thus, the local concentration of the outside of the membrane or skin will be very high and will facilitate the passage of these pro-drugs from a region of high concentration to a region of low concentration. This bonding will disturb the membrane a little bit and may make some room for the lipophilic portion of the pro-drug. When the molecules of membrane move, the membrane may "crack" a little bit due to the bonding of the pro-drug. This will let the pro- drug insert into the membrane. At pH 7.4, only about 99% of the amino group is protonated. W hen the amino group is not protonated, the bonding between the amino group of the pro-drug and the phosphate head group of the membrane will disassociate, and the pro- drug will enter the membrane completely. When the amino group of the pro-drug flips to the other side of the membrane and thus becomes protonated, then the pro-drug is pulled into the cytosol, a semi- liquid concentrated aqueous solution or suspension. These pro-drugs can be used for treating and preventing diabetes (type I or/and type II), abnormal blood glucose and lipid levels, stroke, heart attack, and other heart and vascular diseases Alzheimer's diseases, Parkinson's diseases and other neurodegenerative diseases, psoriasis, discoid lupus erythematosus, systemic lupus erythematosus (SLE), autoimmune hepatitis, multiple sclerosis (MS), and other autoimmune diseases, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), oculopharyngeal muscular dystrophy (OPMD), and other muscle disorders, inflamed hemorrhoids, cryptitis, other inflammatory conditions of the anorectum, and pruritus ani, prostatitis, prostatocystitis, varicose veins, autoimmune liver inflam-mation, autoimmune kidney inflammation, vein inflammation and other inflammations, skin cancers, breast cancer, colon-rectum cancer, oral cancer, and other cancers, scars, abnormal vascular skin lesions, birthmarks, moles (nevi), skin tags, aging spots (liver spots), and other skin disorders. These pro-drugs can be administered transdermally without the help of skin penetration enhancers.
L'invention concerne la conception et la synthèse de nouveaux promédicaments positivement chargés d'AINS représentés par les formules générales (1, 2a, 2b, 2c, ou 2d) = Structure 1, 2a, 2b, 2c, ou 2d =. Les composés représentés par les formules générales (1, 2a, 2b, 2c, ou 2d) = Structure 1, 2a, 2b, 2c, ou 2d = mentionnés ci-dessus peuvent être préparés à partir de sels métalliques, de sels basiques organiques ou de sels basiques immobilisés d'AINS avec des composés halogénés appropriés. Les groupes amino positivement chargés des promédicaments augmentent dans une large mesure l'hydrosolubilité des médicaments et se lient à la charge négative sur le groupe phosphate de tête de la membrane. Ainsi, la concentration locale de l'extérieur de la membrane ou de la peau est très élevée et facilite le passage de ces promédicaments depuis une zone de concentration élevée vers une zone de concentration basse. Cette liaison dérange un peu la membrane et fait de la place pour la partie lipophile du promédicament. Lorsque les molécules de la membrane se déplacent, il est possible que la membrane = craque = un peu à cause de la liaison du promédicament. Ceci permetau promédicament de s'insérer dans la membrane. À un pH de 7,4, seulement 99 % environ du groupe amino sont protonés. Lorsque le groupe amino n'est pas protoné, la liaison entre le groupe amino du promédicament et le groupe de tête phosphate de la membrane se dissocie, et le promédicament entre complètement dans la membrane. Lorsque le groupe amino du promédicament passe de l'autre côté de la membrane et devient ainsi protoné, le promédicament est attiré dans le cytosol, une solution ou suspension aqueuse concentrée semi-liquide. Ces promédicaments peuvent être utilisés pour traiter et prévenir le diabète (de type I et/ou de type II), des niveaux sanguins anormaux de glucose et de lipides, les accidents vasculaires cérébraux, l'infarctus du myocarde et d'autres maladies cardio-vasculaires, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson et d'autres maladies neurodégénératives, le psoriasis, le lupus érythémateux discoïde, le lupus érythémateux systémique (LES), les hépatites auto-immunes, la sclérose en plaques (SEP) et d'autres maladies auto-immunes, la sclérose latérale amyotrophique (SLA), la dystrophie musculaire oculopharyngée(DMOP) et d'autres troubles musculaires, les hémorroïdes inflammatoires, la cryptite, d'autres états pathologiques inflammatoires de l'anorectum, le prurit anal, la prostatite, la prostato-cystite, les varices, les hépatites auto-immunes, les néphrites auto-immunes, les veinites et autres inflammations, les cancers cutanés, le cancer du sein, le cancer colorectal, le cancer buccal et d'autres cancers, les cicatrices, les lésions cutanées vasculaires anormales, les taches de naissance, les mélanomes bénins (naevi), les acrochordons, les taches de vieillesse (lentigos séniles) et autres troubles cutanés. Ces promédicaments peuvent être administrés par voie transdermique sans l'aide de renforts de pénétration cutanée.
Xu Lina
Yu Chongxi
Smart & Biggar
Techfields Inc
Yu Chongxi
LandOfFree
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