C - Chemistry – Metallurgy – 12 – N
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
12
N
C12N 9/50 (2006.01) A61K 35/00 (2006.01) A61K 38/57 (2006.01) A61K 39/395 (2006.01) A61P 37/02 (2006.01) C07K 16/40 (2006.01)
Patent
CA 2591659
Elucidation of the crystal structure of an ADAM10 substrate-recognition and proteinase-positioning module comprising the protein cysteine-rich and disintegrin domains, and detailed functional analysis revealed that an acidic pocket within the cysteine-rich domain forms a substrate-recognition site. The binding of this pocket to receptor/ligand complexes facilitates effective ligand cleavage, which is prevented when critical residues within the pocket are changed. This provides use of the surface pocket within the extracellular domain of ADAM10, and the corresponding structure in related proteases such as ADAM17, as a target for structure-based computational and high-throughput screens for small-molecule substrate-specific inhibitors or monoclonal antibodies that inhibit ADAM protease cleavage of ephrins and other ADAM10 or ADAM17 substrates. These inhibitors will be useful in therapeutic intervention of tumour development, invasion and metastasis and other diseases which involve the activity of the ADAM10 and ADAM17 proteases, such as inflammation, cardio-vascular disease, arthritis and other auto-immune diseases.
L'élucidation de la structure cristalline d'un module de reconnaissance de substrat par ADAM10 et de positionnement de la protéinase comprenant le domaine riche en cystéine et le domaine de la disintégrine de la protéine et l'analyse fonctionnelle détaillée ont révélé qu'une poche acide au sein du domaine riche en cystéine forme un site de reconnaissance de substrat. La liaison de cette poche à des complexes récepteur/ligand facilite le clivage efficace du ligand, lequel est empêché lorsque des résidus critiques au sein de la poche sont modifiés. Ceci permet l'utilisation de la poche de surface au sein du domaine extracellulaire de l'ADAM 10 et de la structure correspondante dans des protéases apparentées telles que l'ADAM17, en tant que cible pour une modélisation informatique basée sur la structure et pour des recherches par criblage à haute capacité d'inhibiteurs de petites molécules spécifiques au substrat et d'anticorps monoclonaux qui inhibent le clivage par la protéase ADAM d'éphrines et d'autres substrats pour l'ADAM10 ou l'ADAM17. Ces inhibiteurs seront utiles dans l'intervention thérapeutique sur le développement, l'invasion et la métastase d'une tumeur et d'autres maladies qui mettent en jeu l'activité des protéases ADAM10 et ADAM17, telles qu'une inflammation, une maladie cardiovasculaire, l'arthrite et d'autres maladies auto-immunes.
Janes Peter W.
Lackmann Martin
Nikolov Dimitar B.
Saha Nayanendu
Deeth Williams Wall Llp
Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
Monash University
LandOfFree
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Profile ID: LFCA-PAI-O-1531293