Self-regulated apoptosis of inflammatory cells by gene therapy

Details Self-regulated apoptosis of inflammatory cells by gene therapy Self-regulated apoptosis of inflammatory cells by gene therapy

C - Chemistry, Metallurgy

12

N

C12N 15/85 (2006.01) A61K 31/7088 (2006.01) A61P 19/02 (2006.01) A61P 29/00 (2006.01) A61P 37/00 (2006.01) C12N 15/64 (2006.01) C12N 15/66 (2006.01) C12N 15/67 (2006.01) C12P 19/34 (2006.01) A61K 48/00 (2006.01)

Patent

CA 2281567

This invention relates to the therapeutic induction of apoptosis in activated inflammatory cells, or cells at a site of inflammation, by introducing into those cells a chimeric gene containing an apoptosis-inducing gene (AIG) driven by a promoter of an inducible gene activated in inflammation and a promoter enhancer such that the inflammatory cells are targeted. In one embodiment, the chimeric gene comprises at least one TNF.alpha. promoter enhancer attached to a functional copy of a minimal TNF.alpha. promoter and further attached to at least one copy of an apoptosis-inducing gene, wherein expression of the gene is driven by the TNF.alpha. promoter. Attachment can be direct, distal, proximal or combinations thereof. Example apoptosis-inducing genes include caspase 3, caspase 4, caspase 5, Granzyme B. Advantageously, the TNFp-AIG chimeric gene is expressed in only those cells producing the inflammatory cytokine, TNF.alpha.. In addition, the TNFp-AIG chimeric gene also sequesters inducible TNFp transcription factors, thereby reducing endogenous production of TNF.alpha.. The invention also relates to methods of making and using self- regulated apoptosis chimeric genes and pharmaceutical compositions containing them for treating inflammatory diseases.

Cette invention se rapporte à l'induction thérapeutique de l'apoptose dans des cellules inflammatoires activées, ou des cellules sur un site d'inflammation, qui consiste à introduire dans ces cellules un gène chimère contenant un gène inducteur d'apoptose (AIG apoptosis-inducing gene) actionné par un promoteur, ou un gène inductible activé dans l'inflammation, et un activateur de promoteur, de sorte que les cellules inflammatoires sont ciblées. Dans une réalisation, le gène chimère comporte au moins un activateur de promoteur du TNF.alpha., fixé à une copie fonctionnelle d'un promoteur du TNF.alpha. minimal et également fixé à au moins une copie d'un gène inducteur d'apoptose, l'expression du gène étant actionnée par le promoteur du TNF.alpha.. La fixation peut être directe, distale, proximale ou être une combinaison de ces possibilités. Les gènes inducteurs d'apoptose peuvent notamment être caspase 3, caspase 4, caspase 5, Granzyme B. Avantageusement, le gène chimère TNFp-AIG n'est exprimé que dans les cellules qui produisent la cytokine inflammatoire, TNF.alpha.. En outre, le gène chimère TNFp-AIG séquestre des facteurs inductibles de transcription du TNFp, ce qui réduit la production endogène de TNF.alpha.. Cette invention se rapporte également à des procédés de fabrication et d'utilisation de gènes chimères destinés à l'apoptose auto-régulée, et à des compositions pharmaceutiques contenant ces gènes et destinées au traitement de maladies inflammatoires.

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