A - Human Necessities – 61 – K
Patent
A - Human Necessities
61
K
A61K 38/48 (2006.01) A61P 7/02 (2006.01) A61P 39/00 (2006.01) C12N 9/64 (2006.01)
Patent
CA 2668187
Recombinant activated protein C (APC) and APC variants with reduced anticoagulant activity were used to reduce mortality in murine models of sepsis. These models included endotoxemia and bacteremia models. We discovered that single or multiple bolus doses of APC, especially of APC variants such as RR230/231AA-APC, KKK192-194AAA-APC and 5A-APC (containing the combination of mutations present in the first two APC variants) given as a single bolus reduces 7-day mortality of mice given lethal doses of endotoxin. Administrations of a single bolus of 5A-APC after the initiation of sepsis also reduces mortality caused by LPS. 5A-APC with <= 8 % of normal anticoagulant activity (which has reduced risk of bleeding) reduces mortality when given as two bolus administrations at 3 hours and then at 10 hours after initiation of bacterial infection, i.e. after onset of sepsis. This shows, first, that one or more bolus injections of APC or of APC variants, especially 5A-APC, can reduce mortality when given beginning hours after the onset of sepsis and, second, that it is not necessary to administer APC as a continuous infusion which is the current standard of practice because one or more bolus administrations can reduce mortality. Furthermore, dosages of approximately 0.06 to 0.4 mg/kg of APC and APC variants are identified to be sufficient to reduce mortality in sepsis.
L'invention porte sur l'utilisation de protéine C activée (APC) recombinée et de variants d'APC présentant une activité anticoagulante réduite, pour la réduction de la mortalité dans les modèles murins de sepsis. Ces modèles comprennent des modèles d'endotoxémie et de bactériémie. Les auteurs ont découvert qu'une ou plusieurs doses bolus d'APC, en particulier de variants d'APC tels que RR230/231AA-APC, KKK192-194AAA-APC et 5A-APC (contenant une combinaison des mutations présentes dans les deux premiers variants d'APC) administrés en un seul bolus, réduit la mortalité à 7 jours de souris auxquels on a administré des doses létales d'endotoxine. Des administrations d'un seul bolus de 5A-APC après le début du sepsis réduit en outre la mortalité causée par les LPS. Les variants 5A-APC à <= 8 % de l'activité anticoagulante normale (présentant un risque réduit d'hémorragie) réduisent la mortalité lorsqu'ils sont administrés sous forme deux bolus à 3 heures puis à 20 heures après le début de l'infection bactérienne, c'est à dire après l'apparition du sepsis. Ceci montre en premier lieu qu'une ou plusieurs injections d'APC ou de variants d'APC, en particulier de 5A-APC, peuvent réduire la mortalité lorsqu'elles sont effectuées dans les heures suivant l'apparition du sepsis, et en second lieu qu'il n'est pas nécessaire d'administrer l'APC en perfusion continue comme cela se fait dans la pratique actuelle, puisqu'une ou plusieurs administrations sous forme de bolus permettent de réduire la mortalité. En outre il a été déterminé que des doses d'environ 0,06 à 0,4 mg/kg d'APC et de variants d'APC sont suffisante pour réduire la mortalité en cas de sepsis.
Griffin John H.
Weiler Hartmut
Bloodcenter Research Foundation
Macrae & Co.
The Scripps Research Institute
LandOfFree
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