C - Chemistry – Metallurgy – 12 – Q
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
12
Q
C12Q 1/68 (2006.01) C12Q 1/00 (2006.01) A61K 45/00 (2006.01) A61P 25/00 (2006.01)
Patent
CA 2637047
Wildtype and mice lacking the gene encoding PKCI/HINT 1 (PKC-/-) were used to assess the involvement of PKCI/HINT1 in regulating basal locomotor activity and the behavioral activating effects of the psychostimulant, amphetamine. PKCl-/- mice displayed low level of spontaneous locomotion relative to WT littermates. Acute administration of amphetamine significantly increased locomotor activity in WT mice; an effect that was enhanced in PKCl-/- mice. Microdialysis studies revealed no alteration in basal DA dynamics in the striatum and nucleus accumbens of KO mice. Similarly, the ability of acute amphetamine to increase DA levels in these brain regions was unaltered. However, a dopamine receptor agonist, apomorphine (10mg/kg), was able to induce a significantly higher locomotor activity in PKCI-/- mice as compared with WT, suggesting there may be a dopaminergic functional change at the postsynaptic site. Our results also revealed that PKCI KO mice showed a less depression and anxiety trait than their litter mate controls (WT), which indicate that PKCI could also play a role in regulating the emotion states of brain. Together, these results indicated that PKCI/HINT1 may have a suppressive role in normal DA neurotransmission, and may also play an important role for the action of psychostimulants in schizophrenia.
Selon la présente invention, des souris sauvages et des souris dépourvues du gène codant pour le PKCI/HINT 1 (PKC-/-) ont servi à évaluer le rôle du PKCI/HINT1 dans la régulation de l'activité locomotrice de base et les effets d'activation comportementale du psychostimulant, à savoir de l'amphétamine. Les souris PKCl-/- présentaient un faible niveau de locomotion spontanée par rapport à leurs compagnes de portée de type sauvage. Une administration précise de l'amphétamine a augmenté sensiblement l'activité locomotrice chez les souris sauvages, effet qui était accru chez les souris PKCl-/-. Les études de microdialyse n'ont révélé aucune altération dans la dynamique de la dopamine de base dans le striatum et le noyau accumbens de souris KO. De même, la capacité d'une amphétamine précise à accroître le niveau de dopamine dans ces zones du cerveau n'a pas été altérée. Toutefois, un agoniste récepteur de la dopamine, l'apomorphine (10mg/kg), a pu induire une activité locomotrice sensiblement supérieure chez les souris PKCI-/- par comparaison aux souris sauvages, ce qui suggère une probable modification fonctionnelle dopaminergique sur le site postsynaptique. Nos résultats ont également montré que les souris PKCI KO présentaient des caractéristiques relatives à la dépression et à l'anxiété moindre par comparaison à leurs compagnes de portée de type sauvage, ce qui indique que le PKCI pourrait également jouer un rôle dans la régulation de l'état émotionnel du cerveau. Au final, ces résultats indiquent que le PKCI/HINT1 pourrait avoir un rôle suppresseur dans la neurotransmission normale de la dopamine, ainsi qu'un rôle majeur dans l'action de psychostimulants lors d'une schizophrénie.
Barbier Elisabeth
Wang Jia Bei
Borden Ladner Gervais Llp
University Of Maryland Baltimore
LandOfFree
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