C - Chemistry – Metallurgy – 07 – K
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
K
C07K 14/435 (2006.01) C07K 14/47 (2006.01) C12P 21/02 (2006.01) C12Q 1/25 (2006.01) A61K 38/00 (2006.01)
Patent
CA 2272991
When a mutation, designated rad51M1, was generated in the mouse MmRAD51 gene, mutant embryos died shortly after implantation. rad51M1 cells exhibited hypersensitivity to ionizing radiation, reduced proliferation, programmed cell death and chromosome loss. The disruption of MmRad51 protein-protein interactions stopped cell proliferation and/or reduced cell viability. Several proteins that interact with MmRad51 have been identified including, for example Brca2 and M96. Additionally, Rad51 self-associates via the N-terminal region. When a single residue was changed from a conserved lysine to an alanine, the alteration proved toxic to cells. Moreover, a rad51 allele that lacked the RecA homology region was also deleterious to cells. In view of the above, it is clear that inhibiting MmRad51 function or the function of any molecule that associates with MmRad51, or any molecule in the Rad51 or Rad52 pathways, hinders cell proliferation and/or viability. Accordingly, molecules capable of blocking these critical DNA repair pathways may be effective as therapeutics for inhibiting cell proliferation.
Lorsqu'une mutation, désignée par rad51?M1¿ a été provoquée par le gène MmRAD51 de souris, les embryons mutants sont morts peu après l'implantatino. Les cellules rad51?M1¿ faisaient preuve d'une hypersensibilité aux rayonnements ionisants, d'une prolifération réduite, d'une mort cellulaire programmée et d'une perte chromosomique. La rupture des interactions entre la protéine MmRad51 et d'autres protéines a permis de stopper la prolifération cellulaire et/ou de réduire la viabilité de la cellule. Plusieurs protéines qui ont une interaction avec MmRad51 ont été identifiées, comme par exemple Brca2 et M96. Rad51 s'auto-associe en outre via la région N-terminale. La modification d'un seul résidu, d'une lysine conservée en une alanine, s'est avérée toxique pour les cellules. En outre un allèle de rad51 auquel il manquait la région d'homologie RecA s'est également avéré délétère pour les cellules. Ces observations font apparaître clairement que la fonction inhibitrice MmRad51, ou la fonction de toute molécule s'associant à MmRad51, ou toute molécule intervenant dans les mécanismes d'action de Rad51 ou Rad52 inhibe la prolifération et/ou la viabilité cellulaire. Les molécules capables de bloquer ces processus critiques de réparation d'ADN pourraient par conséquent être efficaces en tant que médicaments inhibant la prolifération cellulaire.
Hasty Paul
Lexicon Genetics Incorporated
Osler Hoskin & Harcourt Llp
LandOfFree
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