C - Chemistry – Metallurgy – 07 – C
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
C
C07C 275/34 (2006.01) A61K 31/195 (2006.01) A61K 31/36 (2006.01) A61K 31/41 (2006.01) C07C 317/50 (2006.01) C07C 323/60 (2006.01) C07D 317/12 (2006.01) C07D 317/60 (2006.01) C07D 405/12 (2006.01) C07D 407/12 (2006.01) C07D 409/12 (2006.01) C07D 413/12 (2006.01) C07D 417/12 (2006.01) C07K 5/02 (2006.01)
Patent
CA 2308716
Compounds of formula (II) where R1 is in the para or meta position and is (A); R2 and R3 are each independently selected from hydrogen, nitro, C1-6alkyl, C3- 6cycloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C1-4alkoxyl, C1-6alkylamino, C1- 6dialkylamino, C1-6alkylC1-4alkoxyl, C1-6alkylaminoC1-6alkyl, amino, cyano, halogeno, trifluoromethyl, -CO2R12 and -CONR12R13, where R12 and R13 are independently selected from hydrogen or C1-6alkyl, or R2 and R3 together with the phenyl to which they are attached form a 9 or 10 membered bicyclic ring system; R4 is C1-4alkyl; R5 is selected from hydrogen and C1-4alkyl; R6 is selected from C1-6alkyl, C1-4alkyl(C4-6)cycloalkyl, C1-6alkyl(C1-6)alkoxyl, C1- 6alkylS(C1-6)alkyl, C1-4alkylsulphonyl(C1-4)alkyl; (B) where q is an integer from 1 to 6 and R14 is halogeno; R7 is selected from C1-6alkyl, C1- 8alkoxylcarbonyl, C2-6alkenyl, 1,3-benzodioxol-5-yl and aryl each optionally substituted by one or more substituents selected from C1-4alkoxy, C1-6alkyl, cyano, halogeno, and trifluoromethyl; R8 is aryl, heteroaryl, a bicyclic heteroaryl ring system linked to the nitrogen via a ring carbon or a 9 or 10 membered bicyclic ring system linked to the nitrogen via a ring carbon and each ring is optionally substituted with up to two substituents, which may be the same or different, and are selected from C1-6alkyl, C1-4alkoxy, C1- 4alkylthio, C1-6alkylC1-4alkoxyl, C1-6alkylaminoC1-6alkyl, hydroxy, -CO2H, - (CH2)pOH where p is 1 or 2, cyano, halogeno, and trifluoromethyl; R9 and R10 are each independently selected from hydrogen and C1-4alkyl or R8 and R9 together with the nitrogen to which they are attached form a dihydroindolyl, or a dihidroquinolinyl group; R11 is selected from carboxyl, tetrazolyl, alkyl sulphonylcarbamyl, sulfo and sulfino; Y is oxygen, sulphur or sulfonyl; m is 0 or 1; and n is 0 or an integer from 1 to 4 with the proviso that when m and n cannot both be 0 and when m is 1, n is 0; or a pharmaceutically acceptable salt or in vivo hydrolysable ester thereof. The compounds inhibit the interaction of vascular cell-adhesion molecule-1 and fibronectin with integrin very late antigen 4 (.alpha.4.beta.1). They have therapeutic applications such as in multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, asthma, coronary artery disease and psoriasis.
L'invention concerne un composé chimique représenté par la formule générale (II), dans laquelle R?1¿ est dans la position para ou méta et représente (A); R?2¿ et R?3¿ sont chacun indépendamment choisis parmi hydrogène, nitro, C¿1-6?alkyle, C¿3-6?cycloalkyle, C¿2-6?alcényle, C¿2-6?alcynyle, C¿1-4?alcoxy, C¿1-6?alkylamino, C¿1-6?dialkylamino, C¿1-6?alkylC¿1-4?alcoxyle, C¿1-6?alkylaminoC¿1-6?alkyle, amino, cyano, halogéno, trifluorométhyle, -CO¿2?R?12¿ et -CONR?12¿R?13¿, où R?12¿ et R?13¿ sont indépendamment choisis parmi hydrogène ou C¿1-6?alkyle, ou R?2¿ et R?3¿ forment avec le phényle auquel ils sont attachés un système de noyau bicyclique à 9 ou 10 éléments; R?4¿ représente C¿1-4?alkyle; R?5¿ est choisi parmi hydrogène et C¿1-4?alkyle; R?6¿ est choisi parmi C¿1-6?alkyle, C¿1-4?alkyl(C¿4-6?)cycloalkyle, C¿1-6?alkyl(C¿1-6?)alcoxyle, C¿1-6?alkylS(C¿1-6?)alkyle, C¿1-4?alkylsulphonyle(C¿1-4?)alkyle; (B), où q représente un entier de 1 à 6 et R?14¿ représente halogéno; R?7¿ est choisi parmi C¿1-6?alkyle, C¿1-8?alcoxylcarbonyle, C¿2-6?alcényle, 1,3-benzodioxol-5-yle et aryle, chacun éventuellement substitué par un substituant ou plus choisi parmi C¿1-4?alcoxy, C¿1-6?alkyle, cyano, halogéno, et trifluorométhyle; R?8¿ représente aryle, hétéroaryle, un système de noyau hétéroaryle bicyclique lié à l'azote par un carbone noyau ou un système de noyau bicyclique à 9 ou 10 éléments lié à l'azote par un noyau carbone et chaque noyau est éventuellement substitué par deux substituants au plus, qui peuvent être identiques ou différents, et sont choisis parmi C¿1-6?alkyle, C¿1-4?alcoxy, C¿1-4?alkylthio, C¿1-6?alkyl(C¿1-4?)alcoxyle, C¿1-6?alkylamino(C¿1-6?)alkyle, hydroxy, -CO¿2?H, -(CH¿2?)¿p?OH où p représente 1 ou 2, cyano, halogéno, et trifluorométhyle; R?9¿ et R?10¿ sont chacun indépendamment choisis parmi hydrogène et C¿1-4?alkyle ou R?8¿ et R?9¿ forment avec l'azote auquel ils sont attachés un groupe dihydroindolyle ou dihydroquinoléinyle; R?11¿ est choisi parmi carboxyle, tétrazolyle, sulfonylcarbamyle d'alkyle, sulfo et sulfino; Y représente oxygène, soufre ou sulfonyle: m représente 0 ou 1; et n représente 0 ou un entier de 1 à 4 à condition que lorsque m et n ne peuvent pas tous deux représenter 0 et que m représente 1, n représente 0. L'invention concerne également un sel pharmaceutiquement acceptable et un ester hydrolysable in vivo dudit composé. Les composés inhibent l'interaction de la molécule-1 vasculaire d'adhésion cellulaire et de la fibronectine avec les intégrines de la classe des antigènes très tardifs (.alpha.¿4?.beta.¿1?). Ces mêmes composés ont des applications thérapeutiques, par exemple contre la sclérose en plaques, la polyarthrite rhumatoïde, l'asthme, la coronaropathie et le psoriasis.
Brittain David Robert
Johnstone Craig
Astrazeneca Uk Limited
Smart & Biggar
LandOfFree
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