A - Human Necessities – 61 – K
Patent
A - Human Necessities
61
K
A61K 39/395 (2006.01) A61K 39/00 (2006.01) A61K 39/38 (2006.01) C07K 14/71 (2006.01) G01N 33/53 (2006.01) G01N 33/567 (2006.01) G01N 33/574 (2006.01) A61K 38/00 (2006.01)
Patent
CA 2419133
An alternative HER-2/neu product, herstatin, consists of subdomains I and II from the ectodomain of p185HER-2 and a unique 79 amino acid C-terminus encoded by intron 8. Recombinant herstatin added to cells was found to bind and inhibit p185HER-2. The effects of ectopic expression of herstatin in combination with either p185HER-2 or with its homolog, the EGF receptor, was studied. Cotransfection of herstatin with HER-2 inhibited p185HER-2 levels and caused an approximate 8-fold reduction in p185 tyrosine phosphorylation. Inhibition of p185HER-2 tyrosine phosphorylation corresponded to a dramatic decline in colony formation by cells that coexpressed p185HER-2 and herstatin. Herstatin also interfered with EGF activation of the EGF receptor. For both p185HER-2 and the EGF receptor, the extent of inhibition was affected by the expression levels of herstatin relative to the receptor. Herstatin is an autoinhibitor of p185HER-2 and expands it's inhibitory activity to another member of the group I family of receptor tyrosine kinases, the EGF receptor.
Un produit de remplacement du HER-2/neu, l'herstatine, est constitué de sous-domaines I et II provenant d' l'ectodomaine du p185HER-2 et d'une unique terminaison C d'acide aminé en 79 codé par intron 8. Il s'est avéré que l'herstatine de recombinaison ajoutée à des cellules se lie au p185HER-2 qu'elle inhibe. On a étudié dans plusieurs lignées cellulaires les effets de l'expression ectopique de l'herstatine en combinaison, soit avec le p185HER-2, soit avec son homologue, le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGF). La cotransfection de l'herstatine avec le HER-2 a inhibé les niveaux p185HER-2 et provoqué une réduction d'environ 8 fois de la phosphorylation de la tyrosine du p185. L'inhibition de la phosphorylation de la tyrosine du p185HER-2 a correspondu à une diminution remarquable de la formation des colonies par les cellules qui ont coexprimé le p185HER-2 et l'herstatine. L'herstatine a également interféré avec l'activation EGF du récepteur EGF dans les cellules cotransfectées comme l'atteste la détérioration de la phosphorylation de la tyrosine du récepteur, la moindre baisse d'efficacité du récepteur, et l'arrêt de la croissance. Pour le p185HER-2 comme pour le récepteur EGF, l'étendue de l'inhibition a été affectée par les niveaux d'expression de l'herstatine par rapport au récepteur. L'herstatine, qui est un auto-inhibiteur du p185HER-2, étend son activité inhibitrice à un autre membre de la famille du groupe I des tyrosine-kinases réceptrices, le récepteur EGF. L'herstatine a bloqué le signal de survie de l'EGF à médiation d'un Akt activé, ainsi que l'activation du récepteur EGF à médiation du facteur de croissance .alpha. transformant, le signal de survie, et le signal de prolifération. L'herstatine de recombinaison purifiée a inhibé de façon spécifique les cellules carcinomes humaines sur-exprimant le HER-2, et a été effectivement absorbée dans le sang des souris ayant reçu une injection intrapéritonéale, alors qu'elle n'était pas protéolytiquement dégradée et était présente pendant une à trois heures.
Clinton Gail M.
Oregon Health And Science University
Smart & Biggar
LandOfFree
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