C - Chemistry – Metallurgy – 07 – D
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
D
260/237.2
C07D 273/01 (2006.01) C07D 273/00 (2006.01) C07D 413/04 (2006.01) C07D 413/14 (2006.01) C07D 491/04 (2006.01) G01N 33/58 (2006.01) G01N 33/84 (2006.01)
Patent
CA 2002917
The invention discloses fluorescent chelator compounds that are especially useful to monitor and measure cytosolic concentrations of alkali metal cations such as Na+, K+, and Li+. Particularly, the present invention relates to an aza-crown ether of the formula: Image wherein the substituents are as defined in the specification. The crown ethers may or may not have substituent groups attached to the core carbons, but will always contain at least one core nitrogen. The crown ethers are linked via the core nitrogen(s) to at least one fluorophore that contains an additional heteroaromatic liganding center. In the currently preferred dye, SBFI, the core compound is crown ether 1,7-diaza-4,10,13- trioxacyclopentadecane and the heteroaromatic fluorophores are benzofurans that are linked to isophthalate groups. Selectivities for Na+ over K+ of about 20 are observed, resulting in effective dissociation constants for Na+ of about 20mM against a background of 120 mM K+. Increasing [Na+] increases the ratio of excitation efficiency at 330-345 nm to that at 370-390 nm with emission collected at 450-550 nm, so that ratio fluorometry and imaging work at the same wavelengths as used with the well-known Ca2+ indicator fura-2. If the macrocyclic ring is increased in size to a 1,10-diaza-4,7,13,16- tetraoxacyclooctadecane, the chelators become selective for K+ over Na+. If the ring is decreased in size, for example to a 1,7-diaza-4, 10-dioxacyclododecane, the chelators become selective for Li~ over Na+.
L'invention porte sur des composés chélatants fluorescents qui sont particulièrement utiles pour surveiller et mesurer la concentration des cations de métal alcalin comme Na+, K+, et Li+ dans le cytosol. Plus particulièrement, la présente invention concerne un éther couronne de type aza de formule : Image où les substituants sont tels que définis dans la description. Les éthers couronnes peuvent ou non porter des groupes substituants liés aux carbones de la couronne, mais ils contiennent toujours au moins un azote de couronne. Les éthers couronnes sont liés par l'intermédiaire du ou des azotes de la couronne à au moins un fluorophore qui contient un centre additionnel de fixation d'un ligand hétéroaromatique. Dans le colorant actuellement préféré, le SBFI, le composé d'éther couronne est le 1,7-diaza-4,10,13- trioxacyclopentadécane et les fluorophores hétéroaromatiques sont des benzofuranes qui sont liés à des groupes isophtalate. On observe une sélectivité à l'égard du Na+ par rapport au K+ d'environ 20 résultant en des constantes de dissociation effectives pour le Na+ d'environ 20 mM par rapport à une concentration de fond de K+ de 120 mM. Une augmentation de la concentration de Na+ augmente le rapport de l'efficacité d'excitation à 330-345 nm à celle à 370-390 nm avec émission captée à 450-550 nm, de sorte que le rapport de fluorométrie et l'imagerie fonctionnent aux mêmes longueurs d'onde que celles utilisées avec l'indicateur de Ca2+ bien connu fura-2. Si on augmente la taille du noyau macrocyclique pour le faire correspondre à du 1,10-diaza-4,7,13,16- tétraoxacyclooctadécane, les chélatants deviennent sélectifs à l'égard du K+ par rapport au Na+. Si on diminue sa taille, par exemple en 1,7-diaza-4,10-dioxacyclododécane, les chélatants deviennent sélectifs à l'égard du Li+ par rapport au Na+.
Minta Akwasi
Tsien Roger Y.
Ogilvy Renault Llp/s.e.n.c.r.l.,s.r.l.
The Regents Of The University Of California
LandOfFree
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Profile ID: LFCA-PAI-O-1848717