C - Chemistry – Metallurgy – 12 – N
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
12
N
C12N 15/12 (2006.01) A61K 38/17 (2006.01) A61P 25/28 (2006.01) C07K 14/47 (2006.01) G01N 33/53 (2006.01)
Patent
CA 2645983
The present invention relates to the identification of the cytosolic phosphoprotein CRMP4b as a protein that physically and functionally interacts with RhoA to mediate neurite outgrowth inhibition. siRNA-mediated knockdown of CRMP4 promotes neurite outgrowth on myelin substrates indicating a critical role for CRMP4 in neurite outgrowth inhibition. Disruption of CRMP4b-RhoA binding with a competitive inhibitor attenuates neurite outgrowth inhibition on myelin and aggrecan substrates. Stimulation of neuronal growth cones with Nogo leads to co-localization of CRMP4b and RhoA at discrete regions within the actin-rich central and peripheral domains of the growth cone indicative of a potential function in cytoskeletal rearrangements during neurite outgrowth inhibition. Together these data indicate that a RhoA-CRMP4b complex forms in response to inhibitory challenges in the growth cone environment and regulate cytoskeletal dynamics at distinct sites necessary for axon outgrowth inhibition. Competitive inhibition of CRMP4b-RhoA binding suggests a novel, highly specific therapeutic avenue for promoting regeneration following CNS injury.
La présente invention concerne la phosphoprotéine CRMP4b cytosolique et son identification comme une protéine capable d'interagir physiquement et fonctionnellement avec la protéine RhoA pour médier l'inhibition de la croissance des neurites. L'inactivation de la CRMP4 médiée par le petit ARN interférent (siRNA) favorise la croissance des neurites sur des substrats de myéline, indiquant un rôle critique joué par la CRMP4 dans l'inhibition de la croissance des neurites. La perturbation causée à la liaison CRMP4b-RhoA par un inhibiteur compétitif atténue l'inhibition de la croissance des neurites sur des substrats de myéline et d'aggrécane. La stimulation des cônes de croissance neuronaux par la protéine Nogo conduit à une localisation conjointe de la CRMP4b et de la RhoA dans des régions discrètes des domaines centraux et périphériques riches en actine du cône de croissance, révélatrice d'une fonction potentielle dans les réarrangements cytosquelettiques lors de l'inhibition de la croissance des neurites. L'ensemble de ces données indique la formation d'un complexe RhoA-CRMP4b en réponse aux effets inhibitifs présents dans l'environnement des cônes de croissance et une régulation de la dynamique cytosquelettique au niveau de sites distincts, nécessaire à l'inhibition de la croissance des axones. L'inhibition compétitive de la liaison CRMP4b-RhoA semble indiquer la possibilité d'une nouvelle voie thérapeutique hautement spécifique permettant de favoriser la régénération à la suite d'une lésion du système nerveux central.
Alabed Yazan Z.
Fournier Alyson E.
Ogilvy Renault Llp/s.e.n.c.r.l.,s.r.l.
University Mcgill
LandOfFree
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