C - Chemistry – Metallurgy – 12 – P
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
12
P
C12P 17/18 (2006.01) C07D 503/00 (2006.01) C12N 1/02 (2006.01)
Patent
CA 2184619
Disclosed is a novel and improved process for the isolation of clavulanic acid and of pharmaceutically acceptable salts thereof such as potassium clavulanate from the aqueous fermentation broth of Streptomyces sp. P 6621 FERM P 2804, wherein from the fermentation broth the mycelium, a major part of proteins and other suspended solid particles are removed by microfiltration at a pH value of the medium between 5.8 and 6.2 and at a temperature between about 20°C and 40°C, the purified broth (the aqueous phase) is optionally additionally purified by ultrafiltration, and the thus purified broth is concentrated by reverse osmosis, then it is directly extracted in a countercurrent in centrifugal extractors with a water-immiscible organic solvent at a pH value of the medium between 1 and 3, whereat the still remaining proteins are simultaneously removed, from the obtained organic phase the water-soluble impurities are removed by washing the organic phase with water, the organic phase is dried in vacuo in a rectification column to a water content under 0.1 vol % and then concentrated by evaporation, decolourized by a treatment with active carbon and then the clavulanic acid present in the dry organic phase, most suitably in the ethyl acetate phase, is isolated and purified by a reaction with N,N'-diisopropylethylenediamine at a temperature of about room temperature to the intermediary N,N'-diisopropylethylenediammonium diclavulanate, which is isolated and then reacted with potassium 2-ethyl hexanoate in isopropanol to yield potassium salt of clavulanic acid having high purity.
Nouveau procédé perfectionné d'isolement d'acide clavulanique et de ses sels pharmaceutiquement acceptables tels que le clavulanate de potassium, à partir du bouillon aqueux de fermentation de Streptomyces sp. P 6621 FERM P 2804. Le procédé consiste à extraire par microfiltration du bouillon de fermentation le mycélium, une partie majoritaire des protéines et les autres particules solides en suspension, et ce à une valeur pH du milieu comprise entre 5,8 et 6,2 et à une température comprise entre 20 et 40 ~C environ; éventuellement à soumettre le bouillon purifié (la phase aqueuse) à une purification supplémentaire par ultrafiltration; à concentrer par osmose inverse le bouillon ainsi purifié; à l'extraire directement en contre-courant dans des extracteurs centrifuges à l'aide d'un solvant organique non miscible à l'eau, la valeur pH du milieu étant comprise entre 1 et 3; à extraire simultanément les protéines restantes; à éliminer les impuretés hydrosolubles de la phase organique ainsi obtenue, par lavage de la phase organique dans l'eau; à sécher la phase organique sous vide dans une colonne de rectification jusqu'à obtention d'une teneur en humidité inférieure à 0,1 % en volume; puis à la concentrer par évaporation et à la décolorer à l'aide d'un traitement par charbon actif; et à isoler et purifier l'acide clavulanique présent dans la phase organique sèche, et avantageusement dans la phase acétate d'éthyle, et ce au moyen d'une réaction avec la N,N'-diisopropyléthylènediamine à une température proche de la température ambiante, afin d'obtenir le diclavulanate de N,N'-diisopropyléthylènediammonium intermédiaire que l'on isole avant de le faire réagir avec le 2-éthyle hexanoate de potassium dans l'isopropanol de manière à obtenir un sel de potassium d'acide clavulanique de grande pureté.
Lek Pharmaceutical And Chemical Company D.d.
Ridout & Maybee Llp
LandOfFree
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