C - Chemistry – Metallurgy – 07 – C
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
C
C07C 311/20 (2006.01) A61K 31/215 (2006.01) C07C 311/29 (2006.01)
Patent
CA 2268895
The present invention relates to the discovery of novel, low molecular weight, non-peptide inhibitors of matrix metalloproteinases (e.g. gelatinases, stromelysins and collagenases) and TNF-.alpha. converting enzyme (TACE, tumor necrosis factor-.alpha. converting enzyme) which are useful for the treatment of diseases in which these enzymes are implicated such as arthritis, tumor growth and metastasis, angiogenesis, tissue ulceration, abnormal wound healing, periodontal disease, bone disease, proteinuria, aneurysmal aortic disease, degenerative cartilage loss following traumatic joint injury, demyelinating diseases of the nervous system, graft rejection, cachexia, anorexia, inflammation, fever, insulin resistance, septic shock, congestive heart failure, inflammatory disease of the central nervous system, inflammatory bowel disease, HIV infection, age related macular degeneration, diabetic retinopathy, proliferative vitreoretinopathy, retinopathy of prematurity, ocular inflammation, keratoconus, Sjogren's syndrome, myopia, ocular tumors, ocular angiogenesis/neovascularization. The TACE and MMP inhibiting ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids of the present invention are represented by formula (1) where the hydroxamic acid moiety and the sulfonamido moiety are bonded to adjacent carbons on group A where: A is a 5 to 7 membered, monocyclic, non-aromatic heterocyclic ring having from 1 to 2 heteroatoms independently selected from N, O, and S, optionally substituted by R1, R2, R3 and R4; a -C3-C7-cycloalkyl containing 0-2 double bonds and optionally substituted with R1, R2, R3 and R4; or -CHR5=CHR6-; and Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 and R9 are described in the specification, and the pharmaceutically acceptable salts thereof, and the optical isomers and diastereomers thereof.
La présente invention concerne la découverte de nouveaux inhibiteurs de métalloprotéases matricielles non peptidiques, de faible poids moléculaire (gélatinases, stromélysines et collagénases, par exemple) et un enzyme de conversion du TNF-alpha (enzyme de conversion du facteur alpha de nécrose des tumeurs, TACE) utiles pour le traitement de maladies impliquant lesdits enzymes: arthrite, croissance tumorale et métastases, angiogenèse, ulcération tissulaire, subérification anormale d'une blessure, parodontopathie, maladie osseuse, protéinurie, anévrisme aortique, perte cartilagineuse dégénérative résultant d'une lésion articulaire traumatique, troubles de démyélinisation du système nerveux, rejet de greffe, cachexie, anorexie, inflammation, fièvre, résistance insulinique, choc septique, insuffisance cardiaque globale, affection inflammatoire du système nerveux central, maladie intestinale inflammatoire, infection à VIH, dégénérescence maculaire liée à l'âge, rétinopathie diabétique, vitréorétinopathie proliférante, rétinopathie de prématurité, inflammation oculaire, kératocône, syndrome de Sjogren, myopie, tumeurs oculaires, angiogenèse/néovascularisation oculaire. L'invention concerne des acides ortho-sulfonamido-aryl hydroxamiques de la formule (1) inhibant TACE et MMP, les sels pharmaceutiquement acceptables et les isomères et diastéréomères optiques desdits acides. Dans ladite formule, la fraction acide hydroxamique et la fraction sulfonamido sont liées à des carbones adjacents du groupe A. Dans ledit groupe, A est un noyau hétérocyclique non aromatique, monocyclique, à 5 à 7 chaînons, possédant 1 à 2 hétéroatomes indépendamment choisis dans le groupe constitué par N, O et S éventuellement substitués par R<1>, R<2>, R<3> et R<4>; un cycloalkyle C3-C7 contenant 0 à 2 doubles liaisons et éventuellement substitué par R<1>, R<2>, R<3> et R<4>; ou CHR<5>=CHR<6>; et Z, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6> R<7>, R<8> et R<9> sont définis dans le mémoire descriptif.
Gu Yansong
Levin Jeremy Ian
Zask Arie
American Cyanamid Company
Torys Llp
Wyeth Holdings Corporation
LandOfFree
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Profile ID: LFCA-PAI-O-2008780