C - Chemistry – Metallurgy – 07 – D
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
D
C07D 401/14 (2006.01) A61K 31/473 (2006.01) A61K 31/4745 (2006.01) C07D 219/02 (2006.01) C07D 471/06 (2006.01)
Patent
CA 2338223
The present invention provides a series of novel bifunctional molecules based on viologen linked acridine, bisacridine and bisacridinium salts of the general formula 1(1a,Ib, 1c and 1d) (see Formula II) la wherein Y = -(CH2)n- wherein n = 1-11 R = -MV2+ -(CH2)m-CH3 2X~ or -Pyr2+ -(CH2)m-CH3 2X~ wherein m = 1-13 1b wherein Y = -(CH2)n- wherein n = 1-11 R = -MV2- -(CH2)m-Acr 2X~ or -Pyr2+ -(CH2)m-Acr 2X~ wherein m = 1-11 1c wherein Y = ortho or para tolyl R = -MV2+ -(CH2)m-CH3 2X~ or -Pyr2+ -(CH2)m-CH3 2X~ wherein m = 1-13 1d wherein Y = -(CH2)n- wherein n = 5 or 10 R = -Acr+ -R1 X~/2X~ wherein N in the acridine main ring is also quarternised by alkyl group R1 = -(CH2)m-CH3 and -(CH2)m-C6H4-(CH2)m- (para), wherein m = 0-13 (see formula I) and or pharmaceutically acceptable derivatives thereof, which can be used as phototherapeutic and catalytic photoactivated DNA cleaving agents. These molecules are very stable and exhibit high solubility in buffer at physiological conditions. They undergo strong binding with DNA through intercalation and groove binding interactions and show remarkably high affinity for poly(dA).poly(dT) sequences. Upon photoactivation, they cleave DNA catalytically and selectively at guanine (G) sites in duplex DNA exclusively through cosensitization mechanism with a preference for 5'-G over 3'-G. They induce unusally high specificity of cleavage at G site of the AG two base bulge sequences. Accordingly, the viologen linked acridine based molecules described herein are extremely useful as probes for DNA structures and catalytic photoactivated DNA cleaving agents in biological applications.
La présente invention porte sur une série de nouvelles molécules bifonctionnelles à base d'acridine, de bisacridine et de sels de bisacridinium liés au viologène présentant la formule générale 1(1a,Ib, 1c et 1d) (voir la formule II), où Y = -(CH2)-, où n = 1-11 R = -MV2+ -(CH2)m-CH3 2X~ ou -Pyr2+ -(CH2)m-CH3 2X~, où m = 1-13 1b, où Y = -(CH2)-, où n = 1-11 R = -MV2- -(CH2)m-Acr 2X~ ou -Pyr2+ -(CH2)m-Acr 2X~, où m = 1-11 1c, où Y = ortho ou para tolyl R = -MV2+ -(CH2)m-CH3 2X~ ou -Pyr2+ -(CH2)m-CH3 2X~, où m = 1-13 1d, où Y = -(CH2)-, où n = 5 ou 10 R = -Acr+ -R1 X~/2X~, où N du cycle central de l'acridine est quarternisé par le groupe alkyle R1 = -(CH2)m-CH3 et -(CH2)m-C6H4-(CH2)m- (para), où m = 0-13 (voir la formule I) et ou des dérivés pharmaceutiquement acceptable de celles-ci, qui peuvent être utilisées comme agents phototherapeutiques et agents de clivage de l'ADN à photoactivation catalytique. Ces molécules sont très stables et présentent une grande solubilité dans un tampon dans des conditions physiologiques. Elles se lient fortement à l'ADN en s'intercalant et en interagissant avec le sillon et présentent une affinité remarquablement grande pour les séquences de poly(dA) et de poly(dT). Après photoactivation, elles clivent l'ADN de façon catalytique et sélectivement à l'endroit d'une guanine (G) dans l'ADN double brin, exclusivement à l'aide d'un mécanisme de cosensibilisation, avec une préférence pour le 5'-G par rapport 3'-G. Elles induisent de façon inhabituelle un clivage d'une grande spécificité à l'endroit d'une G dans les séquences où les bases AG sont fréquentes. En conséquence, les molécules à base d'acridine liée au viologène décrites dans la présente sont extrêmement utiles comme sondes pour des structures d'ADN et comme agents clivant l'ADN par photoactivation catalytique dans des applications biologiques.
Danaboyina Ramaiah
Joshy Joseph
Nadukkudy Varghese Eldho
Council Of Scientific And Industrial Research
Smart & Biggar
LandOfFree
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Profile ID: LFCA-PAI-O-2073356