C - Chemistry – Metallurgy – 07 – D
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
D
C07D 233/70 (2006.01) A61K 31/41 (2006.01) A61K 31/435 (2006.01) A61K 31/495 (2006.01) A61K 31/535 (2006.01) A61K 31/55 (2006.01) C07D 233/32 (2006.01) C07D 233/36 (2006.01) C07D 233/38 (2006.01) C07D 401/00 (2006.01) C07D 401/06 (2006.01) C07D 403/00 (2006.01) C07D 405/00 (2006.01) C07D 409/00 (2006.01) C07D 413/00 (2006.01) C07D 417/00 (2006.01)
Patent
CA 2216653
The present invention describes the use of compounds for the manufacture of a medicament for treating warm-blooded animals suffering from desease states related to an abnormal enzymatic or catalytic activity of phosphodiesterase IV (PDE IV), and/or disease states related to a physiologically detrimental excess of cytokines, in particular allergic, atopic and inflammatory diseases, said compounds having formula (I), the N-oxide forms, the pharmaceutically acceptable acid or base addition salts and the stereochemically isomeric forms thereof, wherein R1 and R2 each independently are hydrogen; C1-6alkyl; difluoromethyl; trifluoromethyl; C3-6cycloalkyl; a saturated 5-, 6- or 7- membered heterocycle containing one or two heteroatoms selected from oxygen, sulfur or nitrogen; indanyl; bicyclo[2.2.1]-2-heptenyl; bicyclo[2.2.1]heptanyl; C1-6alkylsulfonyl; arylsulfonyl; or substituted C1- 10alkyl; R3 is hydrogen, halo or C1-6alkyloxy; R4 is hydrogen; halo; optionally substituted C1-6alkyl; trifluoromethyl; C3-6cycloalkyl; carboxyl; C1-4alkyloxycarbonyl; C3-6cycloalkylaminocarbonyl; aryl; Het1; or R4 is a radical of the formula: -O-R6; or -NH-R7; R5 is hydrogen, halo, hydroxy or C1-6alkyl; or R4 and R5 taken together may form a bivalent radical of the formula: -(CH2)n-; -CH2-CH2-O-CH2-CH2-; - CH2-CH2-N(R8)-CH2-CH2-; or -CH2-CH-CH-CH2-; Y is a direct bond, haloC1-4alkanediyl or C1-4alkanediyl; -A-B- is a bivalent radical of the formula: -CR9=CR10-; or -CHR9-CHR10; and L is hydrogen; optionally substituted C1-6alkyl; C1-6alkylcarbonyl; C1- 6alkyloxycarbonyl; optionally substituted C3-6alkenyl; optionally substituted piperidinyl; C1-6alkylsulfonyl or arylsulfonyl; aryl is optionally substituted phenyl; Het1 is morpholinyl or optionally substituted pirydinyl, -furanyl, -thienyl, -hydroxypyridinyl, -imidazolyl, -thiazolyl, - oxazolyl, -isoquinolinyl, -quinolinonyl, -piperidinyl, or -piperazinyl; Het2 is morpholinyl or optionally substituted piperidinyl; -piperazinyl, - pyridinyl, -furanyl or -thienyl. The present invention also relates to new compounds having PDE IV and cytokine inhibiting activity, processes for their preparation and compositions comprising said new compounds.
L'invention concerne l'utilisation de composés pour la fabrication d'un médicament permettant de traiter les animaux à sang chaud souffrant de maladies liées à une activité enzymatique ou catalytique anormale de la phosphodiestérase IV (PDE IV) et/ou des maladies dues à un excès de cytokines physiologiquement néfaste, en particulier d'allergies, d'états d'atopie ou inflammatoires. Ces composés ont la formule (I) et l'invention concerne aussi leurs stéréoisomères, les oxydes d'azote dérivés, ainsi que leurs sels d'addition acceptables sur le plan pharmaceutique (avec une base ou avec un acide). Dans cette formule, R<1> et R<2> sont, chacun d'une manière indépendante, hydrogène, alkyle C1-6, difluorométhyle, trifluorométhyle, cycloalkyle C3-6, un groupe hétérocyclique saturé à 5, 6 ou 7 éléments hétérocycliques contenant un ou deux hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre ou azote, indanyle, bicyclo[2.2.1]-2-heptényle, bicyclo[2.2.1]heptanyle, alkylsulfonyle C1-6, arylsulfonyle ou alkyle C1-10 substitué. R<3> est hydrogène, halo ou alkylalcoxy C1-6. R<4> est hydrogène, halo, alkyle C1-6 éventuellement substitué, trifluorométhyle, cycloalkyle C3-6, carboxyle, alkyloxycarbonyle C1-4, cycloalkylaminocarbonyle C3-6, aryle Het<1>; ou R<4> est un radical de la formule -O-R<6> ou -NH-R<7>. R<5> est hydrogène, halo, hydroxy ou alkyle C1-6. R<4> et R<5> peuvent aussi former ensemble un radical bivalent de la formule -(CH2)n-; -CH2-CH2-O-CH2-CH2; -CH2-CH2-N(R<8>)-CH2-CH2-; ou -CH2-CH=CH-CH2-. Y est une liaison directe, halo alcanediyle C1-4 ou alcanediyle C1-4. -A-B- est un radical bivalent de la formule -CR<9>=CR<10>- ou -CHR<9>-CHR<10>-. L est hydrogène, alkyle C1-6 éventuellement substitué, alkylcarbonyle C1-6; alkyloxycarbonyle C1-6, alcényle C3-6 éventuellement substitué, pipéridinyle éventuellement substitué, alkylsulfonyle C1-6 ou arylsulfonyle, aryle étant éventuellement phényle substitué. Het<1> est furanyle, thiényle, hydroxypyridinyle, imidazolyle, thiazolyle, oxazolyle, isoquinolinyle, quinolinonyle, pipéridinyle, pipérazinyle ou pyridinyle éventuellement substitué, ou encore morpholinyle. Het<2> est pipérazinyle, pyridinyle, furanyle, thiényle ou pipéridinyle éventuellement substitué, ou encore morpholinyle. Ces composés et dérivés ont des propriétés inhibitrices vis-à-vis de la phosphodiestérase de type IV et des cytokines. L'invention concerne également des procédés de préparation de ces composés et des compositions pharmaceutiques contenant ces nouveaux composés.
Andres-Gil Jose Ignacio
Diels Gaston Stanislas Marcella
Fernandez-Gadea Francisco Javier
Freyne Eddy Jean Edgard
Gowling Lafleur Henderson Llp
Janssen Pharmaceutica N.v.
LandOfFree
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