1,4-di-sustituted piperidines as muscarinic antagonists

Details 1,4-di-sustituted piperidines as muscarinic antagonists 1,4-di-sustituted piperidines as muscarinic antagonists

C - Chemistry, Metallurgy

07

D

C07D 211/58 (2006.01) A61K 31/445 (2006.01) A61K 31/47 (2006.01) A61K 31/495 (2006.01) A61K 31/535 (2006.01) A61K 31/695 (2006.01) A61K 45/06 (2006.01) C07D 401/12 (2006.01) C07D 405/12 (2006.01) C07D 405/14 (2006.01) C07D 409/14 (2006.01) C07F 7/10 (2006.01)

Patent

CA 2259655

1,4-Di-substituted piperidine muscarinic antagonists of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, ester, or solvate thereof, wherein X is a bond, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, -C(OR7)2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH=CH-, -CH2- , -CH(C1-C6 alkyl)-, -C(C1-C6 alkyl)2-, -CONR17-, -NR17CO-, -SO2NR17- or - NR17SO2-; R is C3-C6 cycloalkyl, (a), (b), (c), (d), (e), optionally substituted phenyl or optionally substituted pyridyl; R1 is H, -CN, -CF3, alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, alkenyl, -COR15, -COO(alkyl, aryl, heteroaryl, alkylaryl or alkylheteroaryl), alkylaryl, alkylheteroaryl or - CON(R13)2; R2 is cycloalkyl, cycloalkenyl, t-butoxycarbonyl or optionally substituted 4-piperidinyl; R3 and R4 are H, halo, -CF3, alkyl, alkoxy or -OH; R5 and R6 are H, alkyl, -CF3, alkoxy, -OH, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, R13CONH-, R14OCONH-, R13NHCONH- or NH2CONR13-; R7 is H or alkyl, or the two R7 groups may form -(CH2)2-4; R13 is H, alkyl, cycloalkyl, -(alkyl)COOR15, aryl, heteroaryl, alkylaryl, alkylheteroaryl and adamantyl; R14 is H or alkyl; R15 is H, C1-C20 alkyl, C1-C6 cycloalkyl, aryl or heteroaryl; and R17 is H, C1-C6 alkyl, aryl or heteroaryl; useful for treating cognitive disorders such as Alzheimer's disease are disclosed, as well as pharmaceutical compositions and methods of preparation. Also disclosed are combinations of compounds of formula (I) capable of enhancing ACh release with ACh'ase inhibitors.

Pipéridines 1,4-disubstituées à titre d'antagonistes muscariniques répondant à la formule (I), ou leur sel, ester ou solvate pharmaceutiquement acceptable. Dans ladite formule (I), X représente une liaison -O-, -S-, -SO-, -SO¿2?-, -CO-, -C(OR?7¿)¿2?-, -CH¿2?-O-, -O-CH¿2?-, -CH=CH-, -CH¿2?-, -CH(alkyle C¿1-6?)-, -C(alkyle C¿1-6?)¿2?-, -CONR?17¿-, -NR?17¿CO-, -SO¿2?NR?17¿- ou -NR?17¿SO¿2?-; R représente cycloalkyle C¿3-6?, (a), (b), (c), (d), (e), phényle éventuellement substitué ou pyridyle éventuellement substitué; R?1¿ représente H, -CN, -CF¿3?, alkyle, cycloalkyle, cycloalcényle, alcényle, -COR?15¿, -COO(alkyle, aryle, hétéroaryle, alkylaryle ou alkylhétéroaryle), alkylaryle, alkylhétéroaryle ou -CON(R?13¿)¿2?; R?2¿ représente cycloalkyle, cycloalcényle, t-butoxycarbonyle ou 4-pipéridinyle éventuellement substitué; R?3¿ et R?4¿ représentent H, halo, -CF¿3?, alkyle, alcoxy ou -OH; R?5¿ et R?6¿ représentent H, alkyle, -CF¿3?, alcoxy, -OH, alkylcarbonyle, alcoxycarbonyle, R?13¿CONH-, R?14¿OCONH-, R?13¿NHCONH- ou NH¿2?CONR?13¿-; R?7¿ représente H ou alkyle, ou les deux groupes R?7¿ forment -(CH¿2?)¿2-4?; R?13¿ représente H, alkyle, cycloalkyle, -(alkyl)COOR?15¿, aryle, hétéroaryle, alkylaryle, alkylhétéroaryle et adamantyle; R?14¿ représente H ou alkyle; R?15¿ représente H, alkyle C¿1-20?, cycloalkyle C¿1-6?, aryle ou hétéroaryle; et R?17¿ représente H, alkyle C¿1-6?, aryle ou hétéroaryle; utilisables dans le traitement des troubles cognitifs tels que la maladie d'Alzheimer; compositions pharmaceutiques les contenant et leurs procédés de préparation. On a également prévu des associations de composés de la formule (I) aptes à favoriser la libération de l'acétylcholine avec des inhibiteurs de l'acétylcholinestérase.

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