C - Chemistry – Metallurgy – 07 – D
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
D
C07D 491/113 (2006.01) A61K 31/395 (2006.01) A61K 31/422 (2006.01) A61K 31/4245 (2006.01) A61K 31/4523 (2006.01) A61K 31/501 (2006.01) A61K 31/5377 (2006.01) A61K 31/5386 (2006.01) A61K 31/541 (2006.01) A61P 9/10 (2006.01) C07D 205/08 (2006.01) C07D 205/12 (2006.01) C07D 401/10 (2006.01) C07D 403/10 (2006.01) C07D 403/12 (2006.01) C07D 413/10 (2006.01) C07D 417/10 (2006.01) C07D 491/08 (2006.01) C07D 491/10 (2006.01) C07D 521/00 (2006.01)
Patent
CA 2207627
4-[(Heterocycloalkyl or heteroaromatic)- substituted phenyl]-2-azetidinone hypocholesterolemic agents of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: A is optionally substituted heterocycloalkyl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted benzofused heterocycloalkyl, or optionally substituted benzofused heteroaryl; Ar1 is optionally substituted aryl; Ar2 is optionally substituted aryl; Q is a bond or, with the 3-position ring carbon of the azetidinone, forms the spiro group (a); and R1 is selected from the group consisting of -(CH2)9-, wherein q is 2-6 provided that when Q is a spiro ring, q can also be 0 or 1; -(CH2)e-G-(CH2)r, wherein G is -O-, -C(O)-, phenylene, -NR8- or -S(O)0-2-, e is 0-5 and r is 0-5, provided that the sum of a and r is 1-6; alkenylene; and -(CH2)f-V- (CH2)g-, wherein V is cycloalkylene f is 1-5 and g is 0-5, provided that the sum of f and g is 1-6; R5 is (b), (c), (d), (e), (f), (g) or (h); R6 and R7 are -CH2-, -CH(alkyl)-, -C(dialkyl), -CH=CH- or -C(alkyl)=CH-; or R5 together with an adjacent R6, or R5 together with an adjacent R7, form a -CH=CH- or a -CH=C(alkyl)- group; a and b are independently 0-3, provided both are not zero and when Q is a bond Ri also can be: (i), (j) or (k); M is -O- -S- -S(O)- or -S(O)2-; X, Y and Z are -CH2-, -CH(alkyl)- or -C(dialkyl); R10 and R12 -OR14, - O(CO)R14, -O(CO)OR16 or -O(CO)NR14R15; R11 and R13 are H, alkyl or aryl; or R10 and R11 together are =O, or R12 and R13 together are =O; d is 1-3; h is 0-4; s is 0 or 1; t is 0 or 1; m, n and p are independently 0-4; provided that at least one of s and t is 1, and the sum of m, n, p, s and t is 1-6; provided that when p is 0 and t is 1, the sum of m, s and n is 1-5; and provided that when p is 0 and s is 1, the sum of m, t and n is 1-5; v is 0 or 1; j and k are independently I-5 provided that the sum of j, k and v is 1-5; Rs is H, alkyl, arylalkyl, - C(O)RI4 or -COOR14; R9 is H, alkyl, alkoxy, -COON, NO2, -NR14R15, OH or halogeno; R14 and R15 are H, alkyl, aryl and arylalkyl; R16 is alkyl or optionally substituted aryl; and R19 is H, OH or alkoxy are disclosed, as well as a method of lowering serum cholesterol by administering said compounds, pharmaceutical compositions containing them, and the combination of a substituted azetidinone and a cholesterol biosynthesis inhibitor for the treatment and prevention of atherosclerosis.
Agents hypocholestérolémiques à base de 4-(hétérocycloalkyle ou hétéroaromatique)-phényle substituées-2-azétidinones représentés par la formule (I) ou un de leurs sels acceptable sur le plan pharmaceutique, formule dans laquelle: A représente hétérocycloalkyle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, hétérocycloalkyle benzocondensé éventuellement substitué ou hétéroaryle benzocondensé éventuellement substitué; Ar<1> représente aryle éventuellement substitué; Ar<2> représente aryle éventuellement substitué; Q est une liaison ou, avec le carbone du noyau en 3ème position de l'azétidinone, constitue le groupe spiro (a); et R<1> est sélectionné dans le groupe constitué par -(CH2)q-, q étant compris entre 2 et 6, à condition que, quand Q représente un noyau spiro, q puisse valoir également 0 ou 1; -(CH2)e-G-(CH2)r-, G représentant -O-, -C(O), phénylène, -NR<8> ou -S(O)0-2, e est compris entre 0 et 5 et r est compris entre 0 et 5, à condition que la somme de e et r soit comprise entre 1 et 6; alkénylène; et -(CH2)f-V-(CH2)g-, V représentant cycloalkylène, f est compris entre 1 et 5 et g est compris entre 1 et 5, à condition que la somme de f et g soit comprise entre 1 et 6; R<5> représente (b), (c), (d), (e), (f), (g) ou (h); R<6> et R<7> représentent -CH2-, -CH(alkyle)-, -C(dialkyle), -CH=CH- ou -C(alkyle)=CH; ou R<5> avec un R<6> contigu ou R<5> avec un R<7> contigu, constituent un groupe -CH=CH- ou un groupe -CH=C(alkyle); a et b sont indépendamment l'un de l'autre compris entre 0 et 3, à condition que les deux ne soient pas égaux à zéro; et quand Q représente une liaison, R<1> peut également représenter (i), (j) ou (k); M représente -O-, -S-, -S(O)- ou -S(O)2; X, Y et Z représentent -CH2-, -CH(alkyle)- ou -C(dialkyle); R<10> et R<12> représentent -OR<14>, -O(CO)R<14>, -O(CO)OR<16> ou -O(CO)NR<14>R<15>; R<11> et R<13> représentent H, alkyle ou aryle; ou R<10> et R<11> représentent conjointement =O, ou R<12> et R<13> représentent conjointement =O; d est compris entre 1 et 3; h est compris entre 0 et 4; s vaut 0 ou 1; t vaut 0 ou 1; m, n et p sont indépendamment l'un de l'autre compris entre 0 et 4; à condition qu'au moins un de s et de t soit égal à 1 et la somme de m, n, p, s et t soit comprise entre 1 et 6; à condition que, quand p vaut 0 et t vaut 1, la somme de m, s et n soit comprise entre 1 et 5; et à condition que, quand p vaut 0 et s vaut 1, la somme de m, t et n soit comprise entre 1 et 5; v est égal à 0 ou 1; j et k sont indépendamment l'un de l'autre compris entre 1 et 5, à condition que la somme de j, k et v soit comprise entre 1 et 5; R<8> représente H, alkyle, arylalkyle, -C(O)R<14> ou -COOR<14>; R<9> représente H, alkyle, alcoxy, -COOH, NO2, -NR<14>R<15>, OH ou halogéno; R<14> et R<15> représentent H, alkyle, aryle et arylalkyle; R<16> représentent alkyle ou aryle éventuellement substitué; et R<19> représente H, OH ou alcoxy. L'invention concerne également un procédé servant à abaisser le cholestérol sérique par administration desdits composés, des compositions pharmaceutiques les contenant et la combinaison d'une azétidinone substituée et d'un inhibiteur de biosynthèse du cholestérol pour le traitement et la prévention de l'athérosclérose.
Burnett Duane A.
Clader John W.
Vaccaro Wayne D.
Norton Rose Or S.e.n.c.r.l. S.r.l./llp
Schering Corporation
LandOfFree
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