C - Chemistry – Metallurgy – 12 – N
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
12
N
C12N 5/10 (2006.01) A61K 38/17 (2006.01) C07K 14/71 (2006.01) C07K 14/715 (2006.01)
Patent
CA 2445171
The present invention relates to a TGF-.beta.1 binding protein called r150. This protein has a GPI-anchor contained in r150 itself and not on a tightly associated protein and that it binds TGF-.beta.1 with an affinity comparable to those of the signaling receptors. Furthermore, the released (soluble) form of this protein binds TGF-.beta.1 independent of the types I and II receptors. Also, the soluble form inhibits the binding of TGF-.beta. to its receptor. In addition, evidence that r150 is released from the cell surface by an endogenous phospholipase C is provided. Also, the creation of a mutant human keratinocyte cell line with a defect in GPI synthesis which displays reduced expression of r150 is described. Our results using these mutant keratinocytes suggest that the membrane anchored form of r150 is a negative modulator of TGF- beta responses. These findings, taken together with the observation that r150 forms a heteromeric complex with the signaling receptors, suggest that this accessory receptor in either its membrane anchored or soluble form may antagonize TGF-.beta. responses in human keratinocytes. Experiments with mutants confirmed that TGF.beta.1 activity can be modulated when the expression of the accessory receptor r150 is silenced. The complete nucleic acid and deduced amino acid sequences are now provided. The r150 cloned nucleic acid was used to study overexpression of r150. When r150 gene is overexpressed, TGF.beta. responses are increased. r150 and its derivatives or precursors (fragments, variants and nucleic acids encoding the same) will find a broad clinical utility, knowing that TGF.beta.1 is an important cytokine.
La présente invention porte sur une protéine de liaison du TGF-.beta.1 appelée r150. Cette protéine possède une ancre GPI contenue dans r150 et non sur une protéine étroitement associée de façon à fixer le TGF-.beta.1 ayant une affinité comparable à celles des récepteurs de signalisation. De plus, la forme (soluble) libérable de cette protéine fixe le TGF-.beta.1 indépendamment des récepteurs de type I et II. La forme soluble inhibe la liaison du TGF-.beta. à son récepteur. L'invention met également en évidence la libération de r150 de la surface de la cellule par une phospholipase C endogène. L'invention porte également sur la création d'une lignée cellulaire de kératinocytes humains mutants avec un défaut dans la synthèse de GPI qui présente une expression réduite de r150. Les résultats obtenus utilisant ces kératinocytes mutants donnent à penser que la forme ancrée de la membrane de r150 est un modulateur négatif des réponses de TGF-bêta. A travers les recherches et après avoir constaté que r150 forme un complexe hétéromère avec les récepteurs de signalisation, il nous est également donné à penser que ce récepteur accessoire dans sa forme soluble ou ancrée de la membrane peut antagoniser des réponses de TGF-.beta. dans les kératinocytes humains. Des expériences avec des mutants ont confirmé que l'activité de TGF.beta.1 peut être modulée lorsque l'expression du récepteur accessoire r150 est <= silencé >=. L'invention porte, en outre, sur des séquences complètes d'acide nucléique et des séquences réduites d'acides aminés. L'acide nucléique cloné par r150 a été utilisé pour étudier la surexpression de r150. Lorsque le gène r150 est surexprimé, les réponses de TGF.beta. sont accrues. r150 et ses dérivés ou précurseurs (fragments, variants et acides nucléiques les codant) s'avèrent avoir une grande utilité clinique, sachant que TGF.beta.1 est une importante cytokine.
Philip Anie
Tam Betty
Goudreau Gage Dubuc
University Mcgill
LandOfFree
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Profile ID: LFCA-PAI-O-1600175