C - Chemistry – Metallurgy – 07 – K
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
K
C07K 19/00 (2006.01) A61K 38/17 (2006.01) A61K 39/395 (2006.01) C07K 14/705 (2006.01) C07K 14/73 (2006.01) C07K 16/28 (2006.01) C07K 16/46 (2006.01) A61K 38/00 (2006.01)
Patent
CA 2211459
The invention relates to a method of preparing heteromultimeric polypeptides such as bispecific antibodies, bispecific immunoadhesins and antibody-immunoadhesin chimeras. The invention also relates to the heteromultimers prepared using the method. Generally, the method involves introducing a protuberance at the interface of a first polypeptide and a corresponding cavity in the interface of a second polypeptide, such that the protuberance can be positioned in the cavity so as to promote heteromultimer formation and hinder homomultimer formation. "Protuberances" are constructed by replacing small amino acid side chains from the interface of the first polypeptide with larger side chains (e.g. tyrosine or tryptophan). Compensatory "cavities" of identical or similar size to the protuberances are created in the interface of the second polypetide by replacing large amino acid side chains with smaller ones (e.g. alanine or threonine). The protuberance and cavity can be made by synthetic means such as altering the nucleic acid encoding the polypeptides or by peptide synthesis.
L'invention porte sur un procédé de préparation de polypeptides hétéromultimériques tels que des anticorps et immunoadhésines bispécifiques et des chimères d'anticorps-immunoadhésines. D'une manière générale, le procédé consiste à former une protubérance dans l'interface d'un premier polypeptide, et une cavité correspondante dans l'interface d'un deuxième polypeptide de manière à pouvoir positionner la protubérance dans la cavité afin de provoquer la formation d'un hétéromultimère et empêcher celle d'homomultimères. Lesdites "protubérances" résultent du remplacement des petites chaînes latérales d'acides aminés de l'interface du premier polypeptide par des chaînes latérales plus longues (par exemple de tyrosine ou de tryptophane). Des cavités compensatoires de taille identique ou similaire à celle des protubérances sont ainsi créées dans l'interfaces du deuxième polypeptide en remplaçant les longues chaînes latérales d'acides aminés par de plus courtes (par exemple des alanines et thréonines). Les protubérances et cavités peuvent être obtenues par synthèse par exemple en modifiant l'acide nucléique codant pour les polypeptides, ou par la synthèse de peptides.
Carter Paul J.
Presta Leonard G.
Ridgway John B.
Dennison Associates
Genentech Inc.
LandOfFree
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Profile ID: LFCA-PAI-O-1729078