G - Physics – 01 – N
Patent
G - Physics
01
N
G01N 33/566 (2006.01) C07K 14/00 (2006.01) C07K 14/705 (2006.01) C07K 14/72 (2006.01) G01N 33/50 (2006.01)
Patent
CA 2279881
Cellular surface receptors exist in an equilibrium between an inactive and active state. To date, prior art approaches to studying receptor function and screening receptors for new drugs focused on first identifying the endogenous ligand for the receptor (or a synthetic substitute) and then identifying antagonists to the receptor existing in an inactive structural conformation. It has now been recognized that very valuable information relevant to treatment of diseases caused by receptors can be directly obtained by identifying compounds which act as inverse agonists to constitutively activated forms of the receptors; i.e., those in which the equilibrium has been shifted towards the active state. Methods to constitutively activate receptors are used to specify the genetic information coding for receptors which are then expressed in appropriate expression systems. Assays which measure the cellular response elicited by compounds acting on the receptors can identify both inverse agonists and agonists of the receptor. High throughout screening may be used to rapidly identify these compounds. A particularly relevant feature is that modulators of receptor action can be identified with no prior knowledge of the endogenous ligand or receptor function. The method of the invention is particularly applicable to orphan receptors.
Les récepteurs de surfaces cellulaires se trouvent en équilibre entre un état inactif et un état actif. Jusqu'à présent les approches antérieures pour étudier la fonction des récepteurs et pour sélectionner les récepteurs destinés à permettre l'élaboration de nouveaux médicaments se sont concentrées d'abord sur l'identification du ligand endogène du récepteur (ou d'un substitut synthétique) et ensuite sur l'identification des antagonistes de ce récepteur se trouvant dans une conformation structurale inactive. Il est maintenant reconnu qu'on peut directement obtenir des informations très valables pertinentes pour le traitement de maladies causées par des récepteurs, en identifiant les composés qui agissent comme agonistes inverses des formes constitutivement activées du récepteur, c'est-à-dire ceux pour lesquels l'équilibre a été déplacé vers l'état actif. Des procédés pour activer constitutivement les récepteurs sont utilisés pour spécifier les informations génétiques codant pour les récepteurs qui sont ensuite exprimés dans des systèmes d'expression appropriés. Des dosages qui mesurent la réponse cellulaire induite par les composés agissant sur les récepteurs peuvent identifier à la fois les agonistes inverses et les agonistes du récepteur. Une sélection à fort rendement peut être utilisée pour identifier rapidement ces composés. Une caractéristique particulièrement pertinente consiste en ce que les modulateurs de l'action des récepteurs peuvent être identifiés sans connaissance préalable de la fonction du récepteur ou du ligand endogène. Le procédé faisant l'objet de cette invention est particulièrement applicable aux récepteurs orphelins.
Behan Dominic P.
Chalmers Derek T.
Arena Pharmaceuticals Inc.
Behan Dominic P.
Chalmers Derek T.
Smart & Biggar
LandOfFree
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