C - Chemistry – Metallurgy – 40 – B
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
40
B
C40B 30/02 (2006.01) A61K 31/4045 (2006.01) A61P 11/00 (2006.01) A61P 31/04 (2006.01) G06F 19/00 (2011.01) C12N 9/90 (2006.01) C12Q 1/18 (2006.01) C12Q 1/533 (2006.01)
Patent
CA 2740422
The increase in antibacterial resistance has created the demand for new antibiotics. The present invention relates to a more potent antibiotic that targets the enzyme glutamate racemase from known glutamate racemase inhibitors. Glutamate racemase catalyses the interconversion of L-glutamate to D-glutamate, making D-glutamate available, which is required for bacterial peptidoglycan biosynthesis. Knockout mutations have shown glutamate racemase to be necessary for bacterial cell survival and, before the present invention, no antibiotic on the market targeted this enzyme. The present invention relates to new, ligand based glutamate racemase inhibitors, developed using software to extract a pharmacophore model from a group of known glutamate racemase inhibitors. Forty-seven (47) known inhibitors were collected from the literature and several pharmacophore models were extracted therefrom. The functional groups common to all the known inhibitors were included in a pharmacophore model that described the requirements for glutamate racemase inhibition with 82% accuracy. Of these models, one was found to describe the requirements for glutamate racemase inhibition with 82% accuracy. The model was used to search databases of commercially available chemical compounds and 2-(2-(1/i-indol-3-yl)ethylamino)-4-oxo-4-p-tolylbutanoic acid and 2-(2-(1//-indol-3-yl)ethylamino)-4-(4-fluorophenyl)-4-oxobutanoic acid were identified as showing antibacterial activity. These compounds were assayed against S. pneumoniae and were shown to have antibacterial activity against the non- virulent strain R6 and against a multidrug resistant strain.
Selon l'invention, l'augmentation de la résistance aux antibactériens a créé une demande pour de nouveaux antibiotiques. La présente invention porte sur un antibiotique plus puissant qui cible l'enzyme glutamate racémase à partir d'inhibiteurs de glutamate racémase connus. La glutamate racémase catalyse l'interconversion de L-glutamate en D-glutamate, rendant le D-glutamate disponible, lequel est requis pour la biosynthèse des peptidoglycanes bactériens. Des mutations de désactivation ont montré que la glutamate racémase est nécessaire pour la survie cellulaire bactérienne et, avant la présente invention, aucun antibiotique sur le marché ne ciblait cette enzyme. La présente invention porte sur de nouveaux inhibiteurs de la glutamate racémase à base de ligand, élaborés à l'aide d'un logiciel pour extraire un modèle de pharmacophore à partir d'un groupe d'inhibiteurs de la glutamate racémase connus. Quarante-sept (47) inhibiteurs connus ont été collectés à partir de la documentation et plusieurs modèles de pharmacophore ont été extraits de ceux-ci. Les groupes fonctionnels communs à la totalité des inhibiteurs connus ont été inclus dans un modèle de pharmacophore qui décrit les exigences pour une inhibition de la glutamate racémase avec 82 % de précision. Parmi ces modèles, il en existe un qui a été découvert comme décrivant les exigences pour l'inhibition de la glutamate racémase avec une précision de 82 %. Le modèle a été utilisé pour une recherche dans des bases de données de composés chimiques disponibles dans le commerce et l'acide 2-(2-(l/i-indol-3-yl)éthylamino)-4-oxo-4-p-tolylbutanoïque et l'acide 2-(2-(l//-indol-3-yl)éthylamino)-4-(4-fluorophényl)-4-oxobutanoïque ont été identifiés comme présentant une activité antibactérienne. Ces composés ont été essayés contre S. pneumoniae et ont révélé avoir une activité antibactérienne luttant contre la souche non virulente R6 et contre une souche résistante à de multiples médicaments.
Mahfouz Tarek M.
Scherer Corey
Skidmore Kyle W.
Stockert Amy
Ohio Northern University
Osler Hoskin & Harcourt Llp
LandOfFree
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