C - Chemistry – Metallurgy – 07 – K
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
K
C07K 14/475 (2006.01) A61K 38/18 (2006.01) A61P 35/04 (2006.01)
Patent
CA 2609221
Loss of Wnt-5a protein expression in breast carcinoma patients is associated with a shorter recurrence-free survival as well as increased motility in mammary cell lines. Based on sequence analysis of Wnt-5a 13 peptide fragments were identified and investigated for their ability to mimic the effects of the Wnt-5a protein on mammary cell adhesion and motility. Two of these peptides significantly increased adhesion and impaired the motility of non-tumourigenic breast cancer cell lines, both low in endogenous Wnt-5a protein expression. To identify the shortest possible peptide that still had an anti-motile effect, sequential deletions of two amino acids from the N-terminal side of the shorter of these two peptides were performed. The effect on tumour cell adhesion was gradually lost, and when only 6 amino acids remained the effect was not detectable. However, formylation of the N-terminal methionine of this hexapeptide restored its effect on adhesion and reduced tumour cell motility. The novel formyl-Met-Asp-Gly-Cys-Glu-Leu peptide ligand can serve as a lead substance for anti-metastatic treatment in the «50% of human breast cancers where the endogenous expression of Wnt-5a is reduced.
La perte de l'expression de la protéine Wnt-5a chez des patientes atteints d'un carcinome mammaire est associée à une survie exempte de récurrence plus courte ainsi qu'à une motilité accrue dans les lignées cellulaires mammaires. Sur la base d'une analyse de séquence Wnt-5a, 13 fragments peptidiques ont été identifiés et analysés en vue d'une détermination de leur capacité à reproduire les effets de la protéine Wnt-5a sur l'adhésion et la motilité des cellules mammaires. Deux de ces peptides ont considérablement augmenté l'adhésion et réduit la motilité de lignées de cellules cancéreuses du sein non tumorigènes, dans les deux cas avec une faible expression de la protéine Wnt-5a. Pour identifier le peptide le plus court possible possédant encore un effet anti-motilité, on a réalisé les délétions séquentielles de deux acides aminés provenant du côté N-terminal du plus court de ces deux peptides. L'effet sur l'adhésion des cellules tumorales a été progressivement perdu, et, lorsqu'il ne restait plus que 6 acides aminés, cet effet n'était plus détectable. Toutefois, la formylation de la méthionine N-terminale de cet hexapeptide a permis de rétablir son effet sur l'adhésion et de réduire la motilité des cellules tumorales. Le nouveau ligand peptidique formyl-Met-Asp-Gly-Cys-Glu-Leu peut être utilisé comme tête de série pour le traitement anti-métastatique dans environ 50 % des cancers du sein humains caractérisés par une réduction de l'expression endogène de Wnt-5a.
Andersson Tommy
Forskarpatent I. Syd Ab
Marks & Clerk
Wntresearch Ab
LandOfFree
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