Actinium-225 complexes and conjugates for radioimmunotherapy

Details Actinium-225 complexes and conjugates for radioimmunotherapy Actinium-225 complexes and conjugates for radioimmunotherapy

C - Chemistry, Metallurgy

07

D

C07D 257/02 (2006.01) A61K 47/48 (2006.01) A61K 51/04 (2006.01) A61K 51/10 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01) C07K 16/00 (2006.01) C07K 16/18 (2006.01) C07K 16/28 (2006.01)

Patent

CA 2381123

Actinium-225 (225Ac) complexes with functionalized chelants of the formula (I) wherein: each Q is independently hydrogen or (CHR5)pCO2R; Q1 is hydrogen or (CHR5)wCO2R; each R independently is hydrogen, benzyl or C1-C4 alkyl; with the proviso that at least two of the sum of Q and Q1 must be other than hydrogen; each R5 independently is hydrogen; C1-C4 alkyl or (C1-C2 alkyl)phenyl; X and Y are each independently hydrogen or may be taken with an adjacent X and Y to form an additional carbon-carbon bond; n is 0 or 1; m is an integer from 0 to 10 inclusive; p is 1 or 2; r is 0 or 1; w is 0 or 1; with the proviso that n is only 1 when X and/or Y form an additional carbon to carbon bond, and the sum of r and w is 0 or 1; L is a linker/spacer group covalently bonded to, and replaces one hydrogen atom of one of the carbon atoms to which it is joined, said linker/spacer group being represented by the formula (1) wherein s is an integer of 0 or 1; t is an integer of 0 to 20 inclusive; R1 is an electrophilic or nucleophilic moiety which allows for covalent attachment to an antibody or fragment thereof, or synthetic linker which can be attached to an antibody or fragment thereof, or precursor thereof; and Cyc represents a cyclic aliphatic moiety, aromatic moiety, aliphatic heterocyclic moiety, or aromatic heterocyclic moiety, each of said moieties optionally substituted with one or more groups which do not interfere with binding to an antibody or antibody fragment; with the proviso that when s, t, m, r, and n are 0, then R1 is other than carboxyl; their pharmaceutically acceptable salts, their conjugates and the use thereof for radioimmunotherapy is disclosed.

Cette invention a trait à des complexes d'actinium-225 (?225¿Ac) possédant des chelatants fonctionnalisés correspondant à la formule (I). Dans cette formule, chaque Q représente, de manière indépendante, un hydrogène ou (CHR?5¿)¿p?CO¿2?R, Q?1¿ représente un hydrogène ou (CHR?5¿)¿w?CO¿2?R, chaque R représente, de manière indépendante, un hydrogène, un benzyle ou un alkyle porteur de 1 à 4 atomes de carbone, à la condition qu'au moins deux éléments formés par la somme de Q et de Q?1¿ représentent un autre atome que celui de l'hydrogène, chaque R?5¿ représente, de manière indépendante un hydrogène, un alkyle porteur de 1 à 4 atomes de carbone ou un (C¿1?-C¿2? alkyl)phényle, X et Y représentent, chacun de manière indépendante, un hydrogène ou peuvent, pris avec un X et un Y adjacents, former une liaison supplémentaire carbone-carbone, la valeur de n est 0 ou 1, m représente un nombre entier dont la valeur est comprise entre 0 et 10 inclus, la valeur de p est 1 ou 2, celle de r est 0 ou 1, celle de w est 0 ou 1, à la condition que la valeur de n ne soit que 1 lorsque X et/ou Y constituent une liaison supplémentaire carbone-carbone et que la somme de r et de w s'échelonne entre 0 et 1, L représente un groupe lieur/séparateur lié de façon covalente à un atome d'hydrogène de l'un des atomes de carbone auquel il est relié et remplace celui-ci, ce groupe lieur/séparateur correspondant à la formule (1), dans laquelle S représente un nombre entier d'une valeur s'échelonnant de 0 à 1, t représente un nombre entier d'une valeur s'échelonnant de 0 à 20 inclus, R?1¿ représente un fragment électrophile ou nucléophile permettant un rattachement covalent à un anticorps ou à un fragment de celui-ci ou bien un lieur de synthèse pouvant être rattaché à un anticorps ou à un fragment ou à un précurseur de celui-ci, Cyc représente un fragment aliphatique cyclique, un fragment aromatique, un fragment aliphatique hétérocyclique ou un fragment aromatique hétérocyclique, chacun desdits fragments étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes n'interférant pas avec la liaison à un anticorps ou à un fragment d'anticorps, à la condition que, lorsque la valeur de s, t, m, r, et de n est 0, R?1¿ représente autre chose qu'un carboxyle. Cette invention, qui porte également sur les sels acceptables du point de vue pharmaceutique, ainsi que sur les conjugats de ces complexes, concerne, de surcroît, l'utilisation qui en est faite en matière de radio-immunothérapie.

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