C - Chemistry – Metallurgy – 07 – K
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
K
C07K 14/72 (2006.01) A61K 38/30 (2006.01) C12Q 1/02 (2006.01) G01N 33/50 (2006.01) G01N 33/566 (2006.01) A61K 38/00 (2006.01)
Patent
CA 2250702
Active Survival Domains in the Insulin-like Growth Factor-I Receptor (IGF-IR) required for transmitting the survival signal in vertebrate cells have been identified. In FL5.12 cells transfected with wild type IGF-I receptors, IGF-I provided protection from IL-3 withdrawal analogous to the protection afforded by expression of Bcl-2. Under the same conditions, IGF-I did not have a significant mitogenic effect on FL5.12 cells expressing IGF-I receptors. An IGF-I receptor with a mutation at the ATP-binding site did not provide protection from apoptosis. However, mutations at tyrosine residue 950 or in the tyrosine cluster (1131, 1135, and 1136) in the kinase domain resulted in receptors that retained survival function. In the C-terminus of the IGF-IR, mutation at tyrosine 1251 and at histidine 1293 and lysine 1294 abolished apoptotic function, whereas mutation of the four serines at 1280-1283 did not affect survival. Surprisingly, receptors truncated at the C-terminus had enhanced anti-apoptotic function. The compositions and methods of the invention are useful for modulating apoptosis in vertebrate cells.
Il a été recensé des domaines à activité de survie dans le récepteur du facteur I de croissance de type insulinique (IGF-IR), indispensables à la transmission du signal de survie dans des cellules de vertébrés. Dans des cellules FL5.12 transfectées par des récepteurs de type sauvage de l'IGF-I, l'IGF-I a assuré une protection contre le retrait du récepteur de l'interleukine 3 (IL-3), protection analogue à celle accordée par une expression de cellules Bcl-2. Dans des situations similaires, l'IGF-I n'a pas eu d'action mitogène notable sur des cellules FL5.12 exprimant des récepteurs de l'IGF-I. Un récepteur de l'IGF-I ayant subi une mutation sur le site de fixation de l'ATP n'a pas protégé de l'apoptose. Il n'en reste pas moins que des mutations survenues sur le groupe 950 tyrosine ou dans la grappe constituée par les tyrosines 1131, 1135 et 1136 dans le domaine kinase se sont soldées par la présence de récepteurs ayant conservé une fonction de survie. A l'extrémité C-terminale de l'IGF-IR, une mutation sur la tyrosine 1251 et sur l'histidine 1293 ainsi que sur la lysine 1294 a supprimé la fonction d'apoptose, alors qu'une mutation des quatre serines, à savoir les serines 1280 à 1283, n'a pas compromis la survie. Il a été surprenant de constater que des récepteurs, ayant subi une troncature sur l'extrémité carboxyle, avaient vu se renforcer la fonction anti-apoptotique. Les compositions selon l'invention et les techniques afférentes se sont avérées efficaces s'agissant de moduler l'apoptose dans des cellules de vertébrés.
Baserga Renato L.
O'connor Rosemary
Apoptosis Technology Inc.
Mbm Intellectual Property Law Llp
Thomas Jefferson University
LandOfFree
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