Alkylated rapamycin derivatives

Details Alkylated rapamycin derivatives Alkylated rapamycin derivatives

C - Chemistry, Metallurgy

07

D

C07D 491/16 (2006.01) A61K 31/445 (2006.01) C07D 498/18 (2006.01)

Patent

CA 2266039

This invention relates to compounds which possess immunosuppressive and/or anti tumor and/or antiinflammatory activity in vivo and/or inhibit thymocyte proliferation in vitro. These compounds are therefore useful in the treatment of transplantation rejection, autoimmune diseases such as lupus, rheumatoid arthritis, diabetes mellitus, multiple sclerosis and in the treatment of Candida albicans infections and also in treatment of diseases of inflammation. These compounds are represented by formula (I), wherein W and Y are OR1 and X and Z together form a bond or W and X are OR2 and Y and Z together form a bond, wherein: R1 is selected from -(CH2)n-Ar where Ar is not phenyl, - (CH2CH2O)nCH3 where n is not 1, -CH2CH2CH2O(CH2CH2O)m-CH3, -(CH2)n- CH2CH(OR3)CH2OR4 where R3 and R4 are H, C1-C10 alkyl, or R3 and R4 together are ethylene, methylene or dimethylmethylene; -CH2(CH2)n-OR3 where R3 is not H, C1-C10 alkyl, or C(O)C1-C10 alkyl; and -CH2(CH2)n-X where X is F, Cl, Br or I; R2 is selected from H, C1-C10 alkyl, Ar(CH2)n-, C3-C10 alkenyl, - (CH2CH2O)nCH3, -CH2CH2CH2O(CH2CH2O)m-CH3, -CH2(CH2)n-OR3, -CH2(CH2)n-X where X is F, Cl, Br or I; and -(CH2)nCH2CH(OR5)CH2OR6 where R5 and R6 are selected independently from H, C1-C10 alkyl, -(CH2)n-Ar, -CONH(CH2)n-Ar or COC(CH3)2- (CH2)n-Ar, -COR7 and -CO2R7, where R7 is C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, or Ar; n = 1-10 independently; m = 1-5 independently; and Ar is selected independently from phenyl, pyridinyl, quinolinyl, indolyl, furanyl; 1,2,3-triazolyl and tetrazolyl, and a pharmaceutically acceptable acid addition salt where one can be formed.

La présente invention concerne des composés présentant une activité immunodépressive et/ou anti-tumorale et/ou anti-inflammatoire in vivo et inhibant la prolifération de thymocytes in vitro. Ces composés sont donc utiles dans le traitement du rejet d'une transplantation, des affections auto-immunes telles que le lupus érythémateux, la polyarthrite rhumatoïde, le diabète sucré, la sclérose en plaques, et dans le traitement des infections dues au Candida albicans, ainsi que dans le traitement de maladies inflammatoires. Ces composés sont représentés par la formule (I), dans laquelle W et Y désignent OR?1¿ et X et Z forment une liaison ou W et X désignent OR?2¿ et Y et Z forment une liaison, formule dans laquelle: R?1¿ est sélectionné parmi -(CH¿2?)¿n?-Ar où Ar ne désigne pas un phényle, -(CH¿2?CH¿2?O)¿n?CH¿3? où n ne désigne pas 1, -CH¿2?CH¿2?CH¿2?O(CH¿2?CH¿2?O)¿m?-CH¿3?, -(CH¿2?)¿n?-CH¿2?CH(OR?3¿)CH¿2?OR?4¿ où R?3¿ et R?4¿ désignent H, alkyle C¿1?-C¿10?, ou R?3¿ et R?4¿ désignent ensemble un éthylène, un méthylène ou un diméthyméthylène; -CH¿2?(CH¿2?)¿n?-OR?3¿ où R?3¿ ne désigne pas H, alkyle C¿1?-C¿10?, ou C(O)alkyleC¿1?-C¿10?; et -CH¿2?(CH¿2?)¿n?-X où X désigne F, Cl, Br ou I; R?2¿ est sélectionné parmi H, alkyle C¿1?-C¿10?, Ar(CH¿2?)¿n?-, alcényle C¿3?-C¿10?, -(CH¿2?CH¿2?O)¿n?CH¿3?, -CH¿2?CH¿2?CH¿2?O(CH¿2?CH¿2?O)¿m?-CH¿3?, -CH¿2?(CH¿2?)¿n?-OR?3¿, -CH¿2?(CH¿2?)¿n?-X où X désigne F, Cl, Br ou I; et -(CH¿2?)¿n?-CH¿2?CH(OR?5¿)CH¿2?OR?6¿ où R?5¿ et R?6¿ sont sélectionnés de façon autonome parmi H, alkyle C¿1?-C¿10?, -(CH¿2?)¿n?-Ar, -CONH(CH¿2?)¿n?-Ar ou COC(CH¿3?)¿2?-(CH¿2?)¿n?-Ar, -COR?7¿ et -CO¿2?R?7¿, où R?7¿ désigne alkyle C¿1?-C¿6?, alcényle C¿2?-C¿6?, ou Ar; n = 1-10 de façon autonome m = 1-5 de façon autonome; et Ar est sélectionné de façon autonome parmi phényle, pyridinyle, quinolinyle, indolyle, furanyle; 1,2,3-triazolyle et tetrazolyle, et un sel d'addition d'acide acceptable au niveau pharmaceutique là où on peut en former un.

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