C - Chemistry – Metallurgy – 07 – K
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
K
C07K 14/705 (2006.01) A61K 38/17 (2006.01) C12N 15/10 (2006.01) C12Q 1/68 (2006.01) G01N 33/566 (2006.01) G01N 33/68 (2006.01) G01N 33/74 (2006.01)
Patent
CA 2210248
Heterodimerization is a common paradigm among eucaryotic transcription factors, though it remains unclear how individual monomers contribute to the overall transcriptional activities of the complex. The 9-cis retinoic acid receptor (RXR) serves as a common heterodimerization partner for several nuclear receptors including the thyroid hormone (T3R), retinoic acid (RAR) and vitamin D receptors. A strategy has been devised to examine the transcriptional properties of each receptor individually or when tethered to a heterodimeric partner. It has been found that the intrinsic activity of RXR is masked in RXR-T3R and RXR-RAR heterodimers. In contrast, a novel RXR-Nurr1 heterodimer described herein is highly responsive to RXR ligands, suggesting that different partners exert unique allosteric control over the RXR response. These findings establish a novel 9-cis retinoic acid response pathway and resolve the paradox as to how T3R, RAR and VDR contribute to distinct physiologic pathways while sharing a common RXR subunit.
L'hétérodimérisation est un paradigme courant parmi les facteurs de transcription chez les eucaryotes, bien que la contribution des monomères individuels aux activités de transcription globales du complexe demeure encore obscure. Le récepteur de l'acide rétinoïque 9-cis (RXR) sert de partenaire d'hétérodimérisation courant pour plusieurs récepteurs nucléaires, dont les récepteurs de l'hormone thyroïdienne (T3R), de l'acide rétinoïque (RAR) et de la vitamine D. Une stratégie a été conçue pour examiner les propriétés transcriptionnelles de chaque récepteur individuellement ou lorsqu'il est attaché à un partenaire hétérodimérique. On a constaté que l'activité intrinsèque de RXR est masquée dans les hétérodimères RXR-T3R et RXR-RAR. € l'opposé, le nouvel hétérodimère RXR-Nurr1 décrit ici réagit fortement aux ligands de RXR, ce qui indique que différents partenaires exercent une régulation allostérique unique sur la réponse de RXR. Ces constatations mettent en évidence une nouvelle voie de réponse de l'acide rétinoïque 9-cis et permettent de résoudre le paradoxe consistant à savoir comment T3R, RAR et VDR contribuent à des voies physiologiques distinctes tout en ayant en commun une sous-unité RXR.
Evans Ronald M.
Forman Barry M.
Umesono Kazuhiko
Gowling Lafleur Henderson Llp
The Salk Institute For Biological Studies
LandOfFree
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