Alpha-keto carbonyl calpain inhibitors

Details Alpha-keto carbonyl calpain inhibitors Alpha-keto carbonyl calpain inhibitors

C - Chemistry, Metallurgy

07

K

C07K 5/083 (2006.01) A61K 38/06 (2006.01) C07K 5/087 (2006.01)

Patent

CA 2577987

The present invention relates to novel .alpha.-keto carbonyl calpain inhibitors for the treatment of neurodegenerative diseases and neuromuscular diseases including Duchenne Muscular Dystrophy, Becker Muscular Dystrophy and other muscular dystrophies. Disuse atrophy and general muscle wasting can also be treated. Diseases of the eye, in particular cataract, can be treated as well. Generally all condition where elevated levels of calpains are involved can be treated. The compounds of the invention may also inhibit other thiol proteases such as cathepsin B, cathepsin H, cathepsin L, papain or the like. Multicatalytic Protease also known as proteasome may also be inhibited and the compounds can therefore be used to treat cell proliferative diseases such as cancer, psoriasis, and restenosis. The compounds of the present invention are also inhibitors of cell damage by oxidative stress through free radicals can be used to treat mitochondrial disorders and neurodegenerative diseases, where elevated levels of oxidative stress are involved. In addition they induce the expression of utrophin, which is beneficial for the treatment of Duchenne Muscular Dystrophy and Becker Muscular Dystrophy.

L'invention concerne de nouveaux inhibiteurs de .alpha.-céto carbonyle calpaïne servant à traiter des maladies neurodégénératives et des maladies neuromusculaires, y compris la dystrophie musculaire de Duchenne, la dystrophie musculaire de Becker et d'autres dystrophies musculaires. On peut également traiter l'atrophie due au manque de mouvement et la dégénérescence musculaire générale. On peut également traiter des maladies occulaires, en particulier la cataracte. Il est possible de traiter, de façon générale, tous les états impliquant des niveaux élevés de calpaïnes. Ces composés peuvent également inhiber d'autres thiol protéases, tels que cathepsine B, cathepsine H, cathepsine L, papaïne, entre autres. On peut également inhiber la protéase multicatalytique connue également sous la désignation de protéasome et utiliser, par conséquent, ces composés afin de traiter des maladies de prolifération cellulaire, telles que le cancer, le psoriasis et la resténose. Ces composés sont également des inhibiteurs de la détérioration cellulaire par stress oxydatif par l'intermédiaire de radicaux libres et peuvent être utilisés afin de traiter des troubles mytochondriaux et des maladies neurodégénératives impliquant des niveaux élevés de stress oxydatif. Ils induisent également l'expression d'eutrophine, ce qui présente des avantages pour le traitement de dystrophie musculaire de Duchenne et de la dystrophie musculaire de Becker.

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