C - Chemistry – Metallurgy – 07 – D
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
D
C07D 493/04 (2006.01) A61K 31/34 (2006.01) A61P 17/06 (2006.01) C07D 307/00 (2006.01) C07D 311/00 (2006.01) C07D 311/44 (2006.01) C07D 311/56 (2006.01) C07F 3/14 (2006.01)
Patent
CA 2352665
5'- substituted, 4', 5'- dihydropsoralen compounds (5) bearing tertiary amines (and salts thereof), quaternary ammonium moieties or organomercurial moieties are described. Also described are 2- substituted mercurimethyl -2-3- dihydro - benzofurans of formula (7). Also reported are versatile direct syntheses through a hitherto unknown compounds such as 3-R-4, 8-dimethyl -4',5'-dihydro - 5'-bromomethylpsoralen or a 3-R-4, 8-dimethyl-4, 5'-dihydro- 5'- iodomethylpsoralen to prepare a structurally diverse array of partially reduced psoralens and benzofurans. The presence of a permanent ammonium charge in these psoralens precludes membrane passage and the mono-unsaturation precludes the cross linking of nuclear DNA, thereby minimizing the mutagenic/carcinogenic side effects long associated with psoralen-derived therapies. The presence of a mercury functionality provides a reactive cell- binding group on these psoralens with unique cytotoxicity without light activation and an enhancement of cytotoxicity activity upon light activation. The invention also relates to these partially reduced and quaternized psoralens, amino-substituted psoralens, and mercurio psoralens display impressive pharmacology against PAM 212 keratinocytes, a model cell line employed as a test system to indicate epidermal cytotoxicity and cancer. The compounds of the invention also have antimicrobicidal activity useful in pharmacologic agents for mammals (e.g. the treatment of tuberculosis) as well as in controlling the growth of microorganisms on substrates and in aqueous systems.
L'invention concerne des composés 4',5'-dihydropsoralène 5'-substitués, (5) portant des acides tertiaires (et des sels de ceux-ci), des fractions d'ammonium quaternaire ou des fractions organomercurielles. L'invention concerne également des mercuriméthyl-2-3-dihydro-benzofuranes 2-substitués représentés par la formule (7). L'invention concerne également des synthèses directes polyvalentes réalisées à l'aide de composés inconnus jusqu'alors, tels qu'un 3-R-4,8-diméthyl-4',5'-dihydro-5'-bromométhylpsoralène ou un 3-R-4,8-diméthyl-4'-5'-dihydro-5'-iodométhylpsoralène permettant de préparer un ensemble à diversité structurelle de psoralènes et de benzofuranes partiellement réduits. La présence d'une charge d'ammonium permanente dans ces psoralènes empêche le passage membranaire, et la mono-insaturation empêche la réticulation d'un ADN nucléaire, ce qui réduit les effets secondaires mutagènes/carcinogènes associés aux thérapies dérivées du psoralène. La présence d'une valence fonctionnelle de mercure produit un groupe de liaison cellulaire réactif sur ces psoralènes à cytotoxicité unique sans activation de la lumière, et une amélioration de l'activité cytotoxique par activation de la lumière. L'invention concerne également les psoralènes partiellement réduits et quaternarisés, les psoralènes amino substitués, les psoralènes mercurio affichant une pharmacologie impressionnante contre les kératinocytes PAM 212, une lignée cellulaire modèle utilisée comme système de test pour mettre en évidence la cytotoxicité épidermique et le cancer. Les composés de l'invention possèdent également une activité antimicrobicide utile dans les agents pharmacologiques pour mammifères (par exemple, pour le traitement de la tuberculose), ainsi que dans le contrôle de la croissance de micro-organismes sur des substrats et dans des systèmes aqueux.
Heck Diane E.
Heindel Ned D.
Jabin Ivan
Laskin Jeffrey D.
Mcneel Thomas E.
Buckman Laboratories International Inc.
Heck Diane E.
Heindel Ned D.
Jabin Ivan
Laskin Jeffrey D.
LandOfFree
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