Aminoguanidines and alkoxyguanidines as protease inhibitors

C - Chemistry – Metallurgy – 07 – C

Patent

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C07C 309/73 (2006.01) A61K 31/155 (2006.01) A61K 31/255 (2006.01) A61K 31/44 (2006.01) A61K 31/445 (2006.01) A61K 31/47 (2006.01) A61K 31/495 (2006.01) A61K 31/505 (2006.01) A61K 31/5375 (2006.01) A61P 7/00 (2006.01) A61P 7/02 (2006.01) A61P 9/10 (2006.01) A61P 29/00 (2006.01) C07C 311/16 (2006.01) C07C 317/14 (2006.01) C07D 213/42 (2006.01) C07D 215/36 (2006.01) C07D 217/22 (2006.01) C07D 295/13 (2006.01) C07D 295/26 (2006.01) C07D 401/04 (2006.01) C07D 403/04 (2006.01)

Patent

CA 2273023

Aminoguanidine and alkoxyguanidine compounds, including compounds of formula (I) wherein X is O or NR9 and R1-R4, R6-R9, R11, R12, R a R b, R c, Y, Z, n and m are set forth in the specification, as well as hydrates, solvates or pharmaceutically acceptable salts thereof, that inhibit proteolytic enzymes such as thrombin are described. Also described are methods for preparing the compounds of Formula (1). The novel compounds of the present invention are potent inhibitors of proteases, especially trypsin-like serine proteases, such as chymotrypin, trypsin, thrombin, plasmin and factor Xa. Certain of the compounds exhibit antithrombotic activity via direct, selective inhibition of thrombin, or are intermediates useful for forming compounds having antithrombotic activity. The invention includes a composition for inhibiting loss of blood platelets, inhibiting formation of blood platelet aggregates, inhibiting formation of fibrin, inhibiting thrombus formation, and inhibiting embolus formation in a mammal, comprising a compound of the invention in a pharmaceutically acceptable carrier. Other uses of compounds of the invention are as anticoagulants either embedded in or physically linked to materials used in the manufacture of devices used in blood collection, blood circulation, and blood storage, such as catheters, blood dialysis machines, blood collection syringes and tubes, blood lines and stents.

L'invention a trait à des composés d'aminoguanidine et d'alcoxyguanidine, comprenant des composés représentés par la formule (I): dans laquelle X représente O ou NR<9>, et R<1>-R<4>, R<6>-R<9>, R<11>, R<12>, R<a>, R<b>, R<c>, Y, Z, n et m sont tels que présentés dans la description; cette invention concerne également des hydrates, des solvates ou des sels pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci, qui inhibent des enzymes protéolytiques telles que de la thrombine. Sont également décrits dans cette invention des procédés permettant de préparer les composés de la formule I. Ces nouveaux composés constituent de puissants inhibiteurs de protéases, en particulier de sérine protéases de type trypsine, telles la chymotrypsine, la trypsine, la thrombine, la plasmine et le facteur Xa. Certains de ces composés présentent une activité antithrombotique par inhibition directe, sélective, de thrombine, ou sont des agents intermédiaires utiles à la formation de composés possédant une activité antithrombotique. Cette invention prévoit une composition destinée à inhiber: une perte de plaquettes sanguines, la formation d'agrégats plaquettaires, la formation de fibrine, de thrombus et d'emboles chez un mammifère; ladite composition renferme un composé de l'invention dans un vecteur pharmaceutiquement acceptable. D'autres utilisations de composés de l'invention sont prévues, comme anticoagulants inclus dans, ou physiquement liés à des matières utilisées dans la fabrication de dispositifs servant au prélèvement, à la circulation et au stockage de sang, tels des cathéters, des appareils d'hémodialyse, des seringues et des tubes pour prélèvement de sang, des circuits de circulation de sang et des stents.

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