C - Chemistry – Metallurgy – 12 – N
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
12
N
C12N 15/12 (2006.01) C07H 21/04 (2006.01) C07K 14/00 (2006.01) C12N 9/00 (2006.01) C12N 15/00 (2006.01) C12N 15/63 (2006.01)
Patent
CA 2376675
This invention provides unique members of the Hect family of ubiquitin ligases that specifically target BMP and TGF.beta./activin pathway-specific Smads. The novel ligases have been named Smurf1 and Smurf2. They directly interact with Smads1 and 5 and Smad7, respectively, and regulate the ubiquitination, turnover and activity of Smads and other proteins of these pathways. Smurf1 interferes with biological responses to BMP, but not activin signalling. In amphibian embryos Smurf1 inhibits endogenous BMP signals, resulting in altered pattern formation and cell fate specification in the mesoderm and ectoderm. The present invention provides a unique regulatory link between the ubiquitination pathway and the control of cell fate determination by the TGF.beta. superfamily during embryonic development. Thus, Smurf1 is a negative regulator of Smad1 signal transduction, by targeting Smad1, Smurf1 blocks BMP signalling. In mammalian cells, Smurf2 suppresses TGF.beta. signalling, and in Xenopus, blocks formation of dorsal mesoderm and causes anterior truncation of the embryos. Smurf2 forms a stable complex with Smad7, which induces degradation and downregulation of TGF.beta./activin signalling.
L'invention concerne des éléments uniques de la famille Hect des ubiquitine ligases qui ciblent spécifiquement des protéines Smad spécifiques des voies de signalisation BMP et TGF.beta./activine. Les nouvelles ligases ont été appelées Smurf1 et Smurf2. Elles interagissent directement avec les protéines Smad1 et 5 et avec Smad7, respectivement, et régulent l'ubiquitination, le renouvellement et l'activité de protéines Smad et d'autres protéines de ces voies de signalisation. Smurf1 intervient dans les réponses biologiques à BMP, mais pas dans la signalisation d'activine. Dans des embryons d'amphibiens, Smurf1 inhibe les signaux de BMP endogène, ce qui entraîne une formation de motif et une spécification de destin cellulaire modifiées dans le mésoderme et l'ectoderme. La présente invention concerne un lien régulatoire unique entre la voie d'ubiquitination et la régulation de la détermination du destin cellulaire par la superfamille des TGF.beta. au cours du développement embryonnaire. De ce fait, Smurf1 constitue un régulateur négatif de la transduction de signal Smad1 : en ciblant Smad1, Smurf1 bloque la signalisation BMP. Dans des cellules de mammifère, Smurf2 supprime la signalisation TGF.beta., et, chez le xénope, bloque la formation de mésoderme dorsal et provoque une troncature antérieure des embryons. Smurf2 forme un complexe stable avec Smad7, ce qui entraîne une dégradation et une diminution de la signalisation TGF.beta./activine.
Thomsen Gerald H.
Wrana Jeffrey
Hsc Research And Development Limited Partnership
Osler Hoskin & Harcourt Llp
The Research Foundation Of State University Of New York
LandOfFree
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