A - Human Necessities – 61 – K
Patent
A - Human Necessities
61
K
A61K 38/16 (2006.01) A61K 38/30 (2006.01) C07K 5/00 (2006.01) C07K 14/495 (2006.01) C07K 14/65 (2006.01) G01N 33/68 (2006.01) A61K 38/00 (2006.01)
Patent
CA 2269711
A novel method has been developed for screening anti-scarring and anti- fibrotic agents. This method offers simplicity, it is reproducible and could be adopted to screen a large number of new potential anti-fibrotic agents. This method has characteristics in common with the BAEC/BASMC co-culture system, but is more sensitive and does not require screening a large number of clonal lines for developing an effective method. In this system, similarly to the co-culture system, activation of L-TGF-.beta.1 occurs by several independent mechanisms which involve binding of the latent complex to M6P/IGF- II receptors, thrombospondin and/or tissue type II transglutaminase. But, in contrast to the co-culture system, this macrophage-dependent system does not appear to involve plasmin. Using this method, potential novel anti-fibrotic agents such as IGF-II (used separately or in combination with IGFBP-2 as a delivery vehicle), tissue type II transglutaminase inhibitors and anti- inflammatory agents (such as hydrocortisone) were identified. A potential novel mechanism of action for Mannose 6-Phosphate has been proposed which is based on downregulation of M6P/IGF-II receptor and TGF-.beta.1 mRNAs.
Cette invention se rapporte à un nouveau procédé de criblage d'agents s'opposant à la cicatrisation et à la formation de tissu fibreux. Ledit procédé offre l'avantage d'être simple, reproductible et adapté au criblage d'un grand nombre de nouveaux agents potentiels, dirigés contre la formation de tissu fibreux. Ce procédé possède des caractéristiques communes avec le système de co-culture de cellules endothéliales artérielles d'origine bovine (BAEC) et de cellules des muscles lisses artériels d'origine bovine (BASMC), mais il est plus sensible et ne nécessite pas le criblage d'un grand nombre de lignées clonales pour être mis en oeuvre efficacement. Dans ce système, de même que dans le système de co-culture, l'activation de l-TGF-.beta.1 se produit conformément à plusieurs mécanismes indépendants qui impliquent la liaison du complexe latent aux récepteurs de M6P/IGF-II, à la thrombospondine et/ou à la transglutaminase de type II tissulaire. Mais, contrairement au système de co-culture, ce système, qui dépend des macrophages, ne semble pas faire intervenir la plasmine. On a pu identifié, à l'aide ce procédé, de nouveaux agents potentiels, dirigés contre la formation de tissu fibreux, tels que IGF-II, (utilisés séparément ou en association à IGFBP-2 en tant que vecteur d'apport), des inhibiteurs de transglutaminase de type II tissulaire et des agents anti-inflammatoires (tels que l'hydrocortisone). On a proposé un nouveau mécanisme potentiel d'action pour la Mannose 6-Phosphate, qui est fondé sur une régulation négative du récepteur de M6P/IGF-II et des ARNm de TGF-.beta.1.
Geesin Jeffrey C.
Gosiewska Anna
Johnson & Johnson Medical Inc.
Ogilvy Renault Llp/s.e.n.c.r.l.,s.r.l.
LandOfFree
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