A - Human Necessities – 61 – K
Patent
A - Human Necessities
61
K
A61K 31/22 (2006.01) C12N 5/08 (2006.01)
Patent
CA 2197058
Alterations in the cellular redox state play a critical role in cell signaling and cell activation, suggesting that administration of sulflhydryl-reactive agents have important modulatory effects on the inflammatory response. Intracellular thiol depletion attenuates the pulmonary inflammatory response following intratracheal administration of endotoxin (LPS), and this attenuation supersedes the reduction in antioxidant defenses associated with depletion of the endogenous antioxidant, glutathione (GSH). Sprague Dawley rats were administered diethylmaleate (DEM, 6 mmole/kg), a rapidly acting GSH-depleting agent, followed by intratracheal administration of LPS. Lung injury was assessed by measuring the transpulmonary flux of 125l albumin and expressed as a permeability index (Pl). Administration of DEM reduced lung GSH levels from 1310~114 to 185~48 nmoles/g. This was associated with a reduction in the Pl following LPS treatment (LPS: 0.22~0.03 vs LPS+DEM: 0.03~0.01). Bronchoalveolar lavage fluid PMN counts were markedly reduced in animals pretreated with DEM (LPS: 90.5~24x106 vs LPS+DEM: 1 .9~0.4x106). The reduction in lung neutrophil sequestration was not due to an effect on the neutrophil, as peripheral blood PMN isolated from DEM-treated animals had equivalent chemotactic responses to fMLP, and normal upregulation of CD11b. DEM pretreatment mitigated LPS induced upregulation of lung lCAM-1 protein and mRNA expression as demonstrated by immunohistochemistry and Northern analysis, respectively. DEM attenuates LPS-induced lung injury by preventing lung PMN sequestration. This effect appears to be mediated through abrogation of endothelial lCAM-1 upregulation in response to LPS. These data suggest that intracellular thiols modulate lCAM-1 expression.
Les altérations dans l'état d'oxydoréduction cellulaire jouent un rôle critique dans le signalement et l'activation des cellules, suggérant que l'administration d'agents réagissant au sulfhydrile ont des effets immunomodulateurs importants sur la réponse inflammatoire. La déplétion intracellulaire du thiol atténue la réponse inflammatoire pulmonaire suite à l'administration endotrachéale d'endotoxine (LPS); cette atténuation remplace la réduction des défenses contre les antioxydants associées à la déplétion de l'antioxydant endogène, le glutathion (GSH). Les rats de Sprague Dawley ont reçu du maléate de diéthyle (DEM, 6 mmole/kg), un agent de déplétion réagissant au GSH, suivi d'une administration endotrachéale de LPS. Les lésions pulmonaires ont été évaluées en mesurant le flux transpulmonaire de 1251 albumines et exprimées comme un index de perméabilité (PI). L'administration du DEM a réduit les niveaux de GSH dans les poumons de 1310~114 à 185~48 nmoles/g. Cela a été associé à une réduction du PI après le traitement au LPS (LPS : 0.22~0.03 vs LPS+DEM : 0.03~0.01). Les comptes du fluide PMN du lavage broncho-alvéolaire ont été réduits de façon remarquable chez les animaux pré-traités au DEM (LPS : 90.5~24x106 vs LPS+DEM : 1.9~0.4x106). La réduction de la séquestration neutrophile pulmonaire n'était pas due à un effet sur le neutrophile étant donné que le sang périphérique PMN isolé des animaux traités au DEM avait une réponse chimiotactique équivalente au fMLP, et une régularisation croissante de CD11b. Le pré-traitement au DEM a atténué la régularisation croissante induite de la protéine 1CAM-1 des poumons et l'expression mRNA tel que démontré respectivement par l'immunocytochimie et l'analyse du Nord. Le DEM atténue les lésions pulmonaires causées par le LPS en empêchant la séquestration de PMN dans les poumons. Cet effet semble s'expliquer par l'abrogation de la régulation croissante endothéliale 1CAM-1 qui réagit au LPS. Ces données suggèrent que les thioles intracellulaires expliquent l'expression 1CAM-1.
Nathens Avery B.
Rotstein Ori D.
Deeth Williams Wall Llp
Nathens Avery B.
Rotstein Ori D.
LandOfFree
Anti-inflammatory agent does not yet have a rating. At this time, there are no reviews or comments for this patent.
If you have personal experience with Anti-inflammatory agent, we encourage you to share that experience with our LandOfFree.com community. Your opinion is very important and Anti-inflammatory agent will most certainly appreciate the feedback.
Profile ID: LFCA-PAI-O-1652610