C - Chemistry – Metallurgy – 07 – D
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
D
C07D 417/06 (2006.01) A61K 31/427 (2006.01) A61P 31/12 (2006.01) A61P 31/18 (2006.01)
Patent
CA 2608821
A group of compounds that inhibit HIV replication by blocking HIV entry was identified. One representative compound, designated NB-206, and its analogs inhibited HIV replication (p24 production) with IC50 values at nanomolar levels. It was proved that NB-206 and its analogs are HIV entry inhibitors by targeting the HIV gp41 since: 1) they inhibited HIV-mediated cell fusion; 2) they inhibited HIV replication only when they were added to the cells less than one hour after virus addition; 3) they blocked the formation of the gp41 core that is detected by sandwich enzyme linked immunosorbent assay (ELISA) using a conformation- specific MAb NC-I; and 4) they inhibited the formation of the gp41 six-helix bundle revealed by fluorescence native-polyacrylamide gel electrophoresis (FN-PAGE) . These results suggested that NB-206 and its analogs may interact with the hydrophobic cavity and block the formation of the fusion- active gp41 coiled coil domain, resulting in inhibition of HIV-I mediated membrane fusion and virus entry.
Selon l'invention, un groupe de composés inhibant la réplication du VIH par blocage de l'entrée du VIH a été identifié. Un composé représentatif, appelé NB-206, et ses analogues inhibent la réplication de VIH (production de p24) avec des valeurs IC50 à des niveaux nanomolaires. On a démontré que le NB-206 et ses analogues inhibent l'entrée du VIH par ciblage du gp41 du VIH étant donné : 1) qu'ils inhibent la fusion cellulaire médiée par le VIH ; 2) qu'ils inhibent la réplication du VIH uniquement lorsqu'ils sont ajoutés aux cellules moins d'une heure après l'addition du virus ; 3) qu'ils bloquent la formation du noyau gp41 qui est détecté par dosage immunoenzymatique (ELISA) de type sandwich à l'aide d'un MAb spécifique d'une conformation, tel que le NC-1 ; et 4) qu'ils inhibent la formation du faisceau de six hélices de gp41 révélé par électrophorèse en gel de polyacrylamide en conditions natives (FN-PAGE). Lesdits résultats suggèrent que le NB-206 et ses analogues peuvent interagir avec la cavité hydrophobe et bloquer la formation du domaine de superhélice de gp41 fusion-actif, entraînant l'inhibition de la fusion membranaire médiée par le VIH-I et l'entrée du virus.
Debnath Asim Kumar
Jiang Shibo
Lu Hong
New York Blood Center Inc.
Smart & Biggar
LandOfFree
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