C - Chemistry – Metallurgy – 07 – H
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
H
C07H 15/00 (2006.01) A61K 31/454 (2006.01) A61K 31/702 (2006.01) A61K 31/7042 (2006.01) A61K 47/48 (2006.01) A61P 7/00 (2006.01) A61P 7/02 (2006.01) C07H 15/26 (2006.01)
Patent
CA 2592436
The present invention relates compounds of the formula (I) oligosaccharide- spacer-A (I), wherein the oligosaccharide is a negatively charged oligosaccharide residue comprising two to twenty five monosaccharide units, the charge being compensated by positively charged counterions, and wherein the oligosaccharide residue is derived from an oligosaccharide which has (AT- III mediated) anti-Xa activity per se; the spacer is an essentially pharmacologically inactive flexible linking residue having a chain length of 10 to 70 atoms; A is the residue -CH[NH-SO2-R1] [CO-NR2-CH(4-benzamidine)-CO- NR3R4], wherein R1 is phenyl, naphthyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl, (iso)quinolinyl, tetrahydro(iso)quinolinyl, 3,4-dihydro-lH-isoquinolinyl, chromanyl or the camphor group, which groups may optionally be substituted with one or more substituents selected from (l-8C)alkyl or (1-8C)alkoxy; and wherein R2 and R3 are independently H or (1-8C)alkyl; R4 is (-8C)alkyl or (3- 8C)cycloalkyl; or R3 and R4 together with the nitrogen atom to which they are bonded are a nonaromatic (4-8)membered ring optionally containing another heteroatom, the ring optionally being substituted with (l-8C)alkyl or SO2-(I- 8C)alkyl; or a pharmaceutically acceptable salt thereof a prodrug or solvate thereof; wherein the compound of formula I further comprises at least one covalent bond with a biotin residue or an analogue thereof. The compounds of the invention have antithrombotic activity and can be used in treating or preventing thrombosis or other thrombin-related diseases. The antithrombotic activity of the compound of this invention can be neutralized in case of emergency upon adminstration of avidin, streptavidin and analogues thereof having high biotin affinity.
La présente invention concerne des composés de formule (I), soit oligosaccharide-espaceur-A (I), dans laquelle l'oligosaccharide est un résidu oligosaccharidique chargé négativement comprenant entre 2 et 25 unités monosaccharidiques, la charge étant compensée par des contre-ions chargés positivement, le résidu oligosaccharidique étant dérivé d'un oligosaccharide présentant une activité anti-Xa (médiation par AT-III) per se, l'espaceur est un résidu de liaison souple essentiellement inactif du point de vue pharmacologique présentant une longueur de chaîne comprise entre 10 et 70 atomes, et A est le résidu -CH[NH-SO2-R1][CO-NR2-CH(4-benzamidine)-CO-NR3R4], où R1 est phényle, naphtyle, 1,2,3,4-tétrahydronaphtyle, (iso)quinolinyle, tétrahydro(iso)quinolinyle, 2,4-dihydro-1H-isoquinolinyle, chromanyle ou le groupe camphre, ces groupes pouvant éventuellement être substitués avec un ou plusieurs substituants choisis parmi (C1-8)alkyle ou (C1-8)alcoxy, R2 et R3 sont indépendamment H ou (C1-8)alkyle, et R4 est (C1-8)alkyle ou (C3-8)cycloalkyle, ou R3 et R4, conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, sont un noyau à 4 à 8 éléments non aromatique contenant éventuellement un autre hétéroatome, le noyau étant éventuellement substitué avec (C1-8)alkyle ou SO2-(C1-8)alkyle. L'invention concerne également un sel pharmaceutiquement acceptable desdits composés, un promédicament ou un solvate correspondant. Le composé de formule (I) comprend également au moins une liaison covalente avec un résidu de biotine ou un analogue correspondant. Les composés de l'invention présentent une activité antithrombotique et peuvent être utilisés dans le traitement ou la prévention de la thrombose ou d'autres maladies associées à la thrombine. L'activité antithrombotique du composé de l'invention peut être neutralisée en cas d'urgence par administration d'avidine, de streptavidine et d'analogues correspondants présentant une affinité élevée pour la biotine.
Boeckel Constant Adriaan Anton Van
de Kort Martin
LandOfFree
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Profile ID: LFCA-PAI-O-1918223