A - Human Necessities – 61 – K
Patent
A - Human Necessities
61
K
A61K 31/44 (2006.01) A61K 31/473 (2006.01)
Patent
CA 2479263
Described is a new class of small molecule inhibitors of amyloid .beta. protein (A.beta.) aggregation, based on apomorphine. These molecules target the nucleation phase of A.beta. self-assembly and interfere effectively with aggregation of A.beta. 1-40 into amyloid fibrils invitro as determined by transmission electron microscopy, Thioflavin T (ThT) fluorescence, and velocity sedimentation. Structure-activity studies using apomorphine analogues demonstrate that 10, 11-dihydroxy substitutions of the D ring are preferred for the inhibitory effectiveness of these aporphines, and that methylation of these hydroxyl groups reduces their inhibitory potency. The ability of these small molecules to inhibit A.beta. amyloid fibril formation appears to be linked to their ability to undergo auto-oxidation in solution, implicating an auto-oxidation product as the active A.beta., inhibitor. Sedimentation velocity and electron microscopy studies demonstrate that apomorphine and analogues facilitate oligomerization of A.beta. into short nonfibrillar soluble assemblies, but inhibit A.beta. fibrilization.
La présente invention concerne une nouvelle classe d'inhibiteurs à petites molécules de l'agrégation de la protéine amyloïde .beta. (A.beta.), à base d'apomorphine. Les molécules précitées ciblent la phase de nucléation de l'autoassemblage d'A.beta. et entravent efficacement l'agrégation d'A.beta. 1-40 dans les fibrilles d'amyloïde in vitro tel que mesuré par le microscope électronique à transmission, la fluorescence par la thioflavine T et la vitesse de sédimentation. Des études de structure-activité dans lesquelles ont été utilisés des analogues de l'apomorphine ont démontré que les substitutions 10,11-dihydroxy du noyau D sont préférées pour l'efficacité inhibitrice des apomorphines, et que la méthylation de ces groupes hydroxyle réduit leur pouvoir inhibiteur. La capacité de ces petites molécules à inhiber la formation des fibrilles de l'amyloïde A.beta. semble être liée à leur capacité à subir une auto-oxydation en solution, résultant en un produit d'auto-oxydation tel que l'inhibiteur actif d'A.beta.. Des études de la vitesse de sédimentation et par microscope électronique démontrent que l'apomorphine et des analogues de celle-ci facilitent l'oligomérisation d'A.beta. en ensembles solubles courts non fibrillaires, mais inhibent la fibrillisation d'A.beta..
Callaway David J. E.
Lashuel Hilal A.
Cytokine Pharmasciences Inc.
Ogilvy Renault Llp/s.e.n.c.r.l.,s.r.l.
LandOfFree
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Profile ID: LFCA-PAI-O-1685098