C - Chemistry – Metallurgy – 07 – H
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
H
C07H 21/04 (2006.01) C07K 5/00 (2006.01) C07K 14/47 (2006.01) C12N 15/12 (2006.01) C12Q 1/68 (2006.01)
Patent
CA 2329249
A family of proteins, including a specific human protein designated as HIP1, has been identified that interact differently with the gene product of a normal (16 CAG repeat) and an expanded (44 CAG repeat) HD gene. Expression of the HIP1 protein was found to be enriched in the brain. Analysis of the sequence of the HIP1 protein indicated that it includes a death effector domain (DED), suggesting an apoptotic function. Thus, it appears that a normal function of Huntingtin may be to bind HIP1 and related apoptosis modulators, reducing its effectiveness in stimulating cell death. Since expanded huntingtin performs this function less well, there is an increase in HIP1- modulated cell death in individuals with an expanded repeat in the HD gene. This understanding of the likely role of huntingtin and HIP1 or related proteins (collectively "HIP-apoptosis modulating proteins") in the pathology of Huntington's disease offers several possibilities for therapy. First, because the function of huntingtin apparently depends at least in part on the ability to interact with HIP-apoptosis modulating proteins, added expression (e.g., via gene therapy) of normal (non-expanded) huntingtin or of the HIP- binding region of huntingtin should provide a therapeutic benefit. Other DED- interacting peptides could also be used to mask and reduce the interaction of HIP-apoptosis modulating proteins with the death signaling complex. Alternatively, a mutant form of HIP-protein from which the DED has been deleted might be introduced, for example using gene therapy techniques. Because HIP-apoptosis modulating proteins have been shown to self-associate, a protein with a deleted DED may compete with endogenous HIP-protein in the formation of these associations, thereby reducing the amount of apoptotically- active HIP-protein.
Une famille de protéines, notamment une protéine humaine spécifique dénommée HIP1, a été identifiée comme interagissant avec le produit génique d'un gène HD normal (16 unités récurrentes CAG) et étendu (plus de 44 unités récurrentes CAG). L'expression de la protéine HIP1 s'est révélée enrichie dans le cerveau. Une analyse de la séquence de cette protéine HIP1 a indiqué qu'elle renfermait un domaine effecteur de mort (DED) laissant supposer une fonction apoptotique. Il semble ainsi qu'une fonction normale de la huntingtine peut être de se fixer à HIP1 et à des modulateurs d'apoptose en rapport, ce qui réduit son aptitude à stimuler la mort cellulaire. Dans la mesure où une huntingtine étendue exécute moins bien cette fonction, il existe un renforcement dans la mort cellulaire modulée par HIP1 chez des individus ayant une unité récurrente dans le gène HD. Cette compréhension du rôle vraisemblablement joué par la huntingtine et par la protéine HIP1 ou par des protéines apparentées (collectivement : ?protéines de modulation de l'apoptose par HIP1?) dans la pathologie de la maladie de Huntington offre plusieurs possibilités thérapeutiques. Tout d'abord, dans la mesure où la fonction de la huntingtine dépend, apparemment, au moins partiellement de son aptitude à interagir avec les protéines de modulation de l'apoptose par HIP1, une expression ajoutée (par exemple par thérapie génique) d'une huntingtine normale (non étendue) ou de la région de fixation d'HIP d'une huntingtine devrait avoir un effet bénéfique du point de vue thérapeutique. Il est également possible d'utiliser d'autre peptides interagissant avec le domaine DED pour masquer et réduire l'interaction de ces protéines de modulation avec un complexe de signalisation de mort. Il est également possible d'introduire, en utilisant, par exemple, des techniques de thérapie génique, une forme mutante de la protéine HIP dont le domaine DED a été détruit. Dans la mesure où ces protéines de modulation de l'apoptose se sont révélées s'associer d'elles-mêmes, une protéine dont le domaine DED a été détruit peut concurrencer une protéine HIP endogène dans la formation de ces associations, ce qui réduit la quantité de protéine HIP active du point de vue apoptotique.
Chopra Vikramjit
Goldberg Paul
Hackam Abigail
Hayden Michael R.
Kalchman Michael
Merck Frosst Canada & Co.
Ogilvy Renault Llp/s.e.n.c.r.l.,s.r.l.
University Of British Columbia
LandOfFree
Apoptosis modulators that interact with the huntington's... does not yet have a rating. At this time, there are no reviews or comments for this patent.
If you have personal experience with Apoptosis modulators that interact with the huntington's..., we encourage you to share that experience with our LandOfFree.com community. Your opinion is very important and Apoptosis modulators that interact with the huntington's... will most certainly appreciate the feedback.
Profile ID: LFCA-PAI-O-1703710