Apotosis inducing agents and methods

Details Apotosis inducing agents and methods Apotosis inducing agents and methods

C - Chemistry, Metallurgy

12

N

C12N 15/11 (2006.01) A61K 31/16 (2006.01) A61K 31/337 (2006.01) A61K 31/475 (2006.01) A61K 39/395 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01) C07K 14/705 (2006.01) C07K 16/28 (2006.01) C12N 5/06 (2006.01) C12N 5/08 (2006.01) C12N 5/20 (2006.01) G01N 33/574 (2006.01) G01N 33/577 (2006.01) A61K 38/00 (2006.01)

Patent

CA 2343963

Methods and compositions are disclosed for inducing differentiation and apoptosis in cells that overexpress Notch proteins. A cell fate determining function of Notch is specifically disrupted at a time when the cell is undergoing differentiation, which causes the cell to undergo apoptosis. The invention includes therapies for tumors that overexpress a Notch protein (such as Notch-1) by inducing differentiation of the cells in the tumor with a differentiation inducing agent, such as HMBA, in combination with an agent that disrupts the function of the Notch protein. At a time during which differentiation has been promoted, and the cell is susceptible to interference with the anti-apoptosis effect of Notch, the function of the Notch protein is disrupted. Disruption of Notch function can be achieved, for example, by a differentiation inducing agent such as HMBA, combined with antibodies that specifically bind to Notch and inactivate it, for example a monoclonal antibody that recognizes Notch-1 EGF-like repeats 11 and 12, such as monoclonal antibodies A6, C11 or F3. Disruption of Notch function can also be achieved by the expression of antisense oligonucleotides that specifically interfere with expression of the Notch protein on the cell, alone or in combination with antineoplastic agents.

L'invention concerne des méthodes et compositions destinées à induire une différenciation et une apoptose dans des cellules surexprimant des protéines de Notch. Une fonction de détermination du sort d'une cellule est spécifiquement interrompue au moment où la cellule subit une différenciation, ce qui provoque l'apoptose de la cellule. L'invention concerne des thérapies de tumeurs surexprimant une protéine de Notch (telles que Notch-1) par induction d'une différenciation des cellules dans la tumeur grâce à un agent d'induction de différenciation tel que HMBA, en combinaison avec un agent interrompant la fonction de la protéine de Notch. Lorsque la différenciation a été lancée et que la cellule est susceptible de perturber l'effet anti-apoptose de Notch, la fonction de la protéine de Notch est interrompue. L'interruption de la fonction de Notch peut être réalisée, par exemple, par un agent induisant une différenciation, tel que HMBA, combiné à des anticorps se liant spécifiquement à Notch et l'inactivant, par exemple un anticorps monoclonal qui reconnaît les séquences répétées 11 et 12 de type EGF de Notch-1, telles que les anticorps monoclonaux A6, C11 ou F3. L'interruption de la fonction de Notch peut également être réalisée, par exemple, par l'expression d'oligonucléotides antisens perturbant spécifiquement l'expression de la protéine de Notch sur la cellule, seuls ou en combinaison avec des agents antinéoplasiques.

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