Aryl-isoxazol-4-yl-imidazole derivatives

Details Aryl-isoxazol-4-yl-imidazole derivatives Aryl-isoxazol-4-yl-imidazole derivatives

C - Chemistry, Metallurgy

07

D

C07D 413/04 (2006.01) A61K 31/4178 (2006.01) A61K 31/42 (2006.01)

Patent

CA 2633367

The present invention is concerned with aryl-isoxa- zol-4-1-imidazole derivatives of formula (I), wherein R1 to R3 are each independently hydrogen or halogen; R is hydrogen, lower alkyl, cycloalkyl, -(CH2)n-O-lower alkyl or lower alkyl substituted by hydroxy; R5 is -(CH2)m-aryl or -(CH2)m-heteroaryl which are optionally substituted by one or more substituents selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylsulfanyl, lower alkyl substituted by halogen, -C(O)-lower alkyl, -C(O)-O-lower alkyl, -NH-C(O)-O-lower alkyl or -C(O)-NH-R', wherein R' is lower alkynyl or lower alkyl substituted by halogen, or is -(CH2)n-cycloalkyl, -(CH2)n-heterocyclyl, -(CH2)n-heteroaryl or -(CH2)n-aryl, optionally substituted by halogen; R6 is hydrogen, -C(O)H, -(CH2)n-O-lower alkyl, -C(O)O-lower alkyl, lower alkyl substituted by hydroxy or halogen, or is cycloalkyl, aryl, or is -(CH2)n-O-CH2-aryl, optionally substituted by halogen or lower alkyl, or is - (CH2)n-O-CH2-heteroaryl, optionally substituted by halogen, lower alkyl or lower alkyl substituted by halogen, or is -(CH2)n-NH- (CH2)o-heterocyclyl; n is 0, 1, 2 or 3 m is 0 or 1; o is 1, 2 or 3; as well as with pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof. It has been found that this class of compounds show high affinity and selectivity for GABA A .alpha.5 receptor binding sites and might be useful as cognitive enhancer or for the treatment of cognitive disorders like Alzheimer's disease.

La présente invention concerne des dérivés aryl-isoxazol-4-yl-imidazole représentés par la formule (I) dans laquelle R<SUP>1</SUP>, R<SUP>2</SUP> et R<SUP>3</SUP> représentent chacun indépendamment hydrogène ou halogène; R<SUP>4</SUP> représente hydrogène, alkyle inférieur, cycloalkyle, -(CH<SUB>2</SUB>)<SUB>n</SUB>-O-alkyle inférieur ou alkyle inférieur substitué par hydroxy; R<SUP>5</SUP> représente -(CH<SUB>2</SUB>)<SUB>m</SUB>-aryle ou -(CH<SUB>2</SUB>)<SUB>m</SUB>-hétéroaryle qui sont éventuellement substitués par au moins un des substituants sélectionnés dans le groupe formé par halogène, cyano, nitro, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, alkylsulfanyle inférieur, alkyle inférieur substitué par halogène, -C(O)-alkyle inférieur, -C(O)-O-alkyle inférieur, -NH-C(O)-O-alkyle inférieur ou -C(O)-NH-R', où R' représente alcynyle inférieur ou alkyle inférieur substitué par halogène, ou bien représente -(CH<SUB>2</SUB>)<SUB>n</SUB>-cycloalkyle, -(CH<SUB>2</SUB>)<SUB>n</SUB>-hétérocyclyle, -(CH<SUB>2</SUB>)<SUB>n</SUB>-hétéroaryle ou -(CH<SUB>2</SUB>)<SUB>n</SUB>-aryle éventuellement substitué par halogène; R<SUP>6</SUP> représente hydrogène, -C(O)H, -(CH<SUB>2</SUB>)<SUB>n</SUB>-O-alkyle inférieur, -C(O)O-alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué par hydroxy ou halogène, ou bien représente cycloalkyle, aryle ou représente -(CH<SUB>2</SUB>)<SUB>n</SUB>-O-CH<SUB>2</SUB>-aryle, éventuellement substitué par halogène ou alkyle inférieur, ou représente -(CH<SUB>2</SUB>)<SUB>n</SUB>-O-CH<SUB>2</SUB>-hétéroaryle, éventuellement substitué par halogène, alkyle inférieur ou alkyle inférieur substitué par halogène, ou représente -(CH<SUB>2</SUB>)<SUB>n</SUB>-NH-(CH<SUB>2</SUB>)<SUB>o</SUB>-hétérocyclyle; n a pour valeur 0, 1, 2 ou 3, m a pour valeur 0 ou 1; o a pour valeur 1, 2 ou 3. La présente invention porte sur les dérivés précités ainsi que sur les sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptables de ces derniers. On a remarqué que cette classe de composés présente une forte affinité et une grande sélectivité envers les sites de liaison du récepteur GABA A a5 et qu'ils pourraient être utiles en tant qu'agent d'amélioration neuro-cognitive ou pour le traitement des troubles cognitifs tels que la maladie d'Alzheimer. Formule (I)

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