A - Human Necessities – 61 – K
Patent
A - Human Necessities
61
K
A61K 38/00 (2006.01) A61K 38/07 (2006.01) A61K 38/08 (2006.01)
Patent
CA 2523765
Provided are methods of identifying inhibitors of .beta.-secretase that employ modified .beta.-secretase substrates. The modified .beta.-secretase substrates have .beta.-secretase cleavage sites that are altered from wild type. The amino acid sequences of the altered .beta.-secretase cleavage sites contain different amino acids in at least one of the positions P2-P1-P1'-P2' of the .beta.-secretase cleavage site. Many of the modified .beta.-secretase substrates are more efficient substrates for .beta.-secretase than are corresponding substrates having wild-type sequences, that is, these modified substrates are more susceptible to enzymatic breakdown by .beta.-secretase. Recombinant polynucleotide molecules encoding the modified .beta.-secretase substrates are provided. Antibodies that recognize cleavage products of the modified .beta.-secretase substrates are provided. Stable cell lines expressing the modified .beta.-secretase substrates are provided. Transgenic animals expressing the modified .beta.-secretase substrates are provided.
L'invention concerne des méthodes d'identification d'inhibiteurs de .beta.-secrétase faisant appel à des substrats de .beta.-secrétase modifiés. Ces substrats de .beta.-secrétase modifiés présentent des sites de clivage de .beta.-secrétase modifiés à partir du type sauvage. Les séquences d'acides aminés des sites de clivage de .beta.-secrétase altérés contiennent des acides aminés différents à au moins une des positions suivantes: P2-P1-P1'-P2' du site de clivage de .beta.-secrétase. Plusieurs substrats de .beta.-secrétase modifiés sont des substrats plus efficaces pour la .beta.-secrétase que des substrats correspondants présentant des séquences de type sauvage, à savoir, ces substrats modifiés sont plus sensibles à une rupture enzymatique par une .beta.-secrétase. Des molécules polynucléotidiques recombinantes codant les substrats de .beta.-secrétase modifiés sont décrites. Des anticorps reconnaissant des produits de clivage des substrats de .beta.-secrétase modifiés sont également décrits. L'invention concerne encore des lignes cellulaires stables exprimant les substrats de .beta.-secrétase modifiés. L'invention concerne encore des animaux transgéniques exprimant les substrats de .beta.-secrétase modifiés.
Dodson Elizabeth Chen
Hazuda Daria Jean
Lai Ming-Tain
Li Yueming
Register Robert Bruce
Merck & Co. Inc.
Merck Sharp & Dohme Corp.
Norton Rose Or S.e.n.c.r.l. S.r.l./llp
LandOfFree
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Profile ID: LFCA-PAI-O-1892558