Asymmetric synthesis of piperazic acid and derivatives thereof

Details Asymmetric synthesis of piperazic acid and derivatives thereof Asymmetric synthesis of piperazic acid and derivatives thereof

C - Chemistry, Metallurgy

07

D

C07D 237/04 (2006.01) C07D 487/04 (2006.01)

Patent

CA 2403304

This invention provides a short, asymmetric synthesis of piperazic acid and derivatives thereof, whereby either the (3S)- or (3R)-enantiomeric form may be obtained with high optical purity. (3S)-piperazic acid is derived from D- glutamic acid through an (R)-2, 5-dihydroxyvalerate ester intermediate. After the hydroxy groups are converted to suitable leaving groups,such as mesylates, the ester is treated with a bis-protected hydrazine to provide the desired (3S)-piperazic acid derivative. The (3R) enantiomer of piperazic acid may be similarly obtained starting with L-glutamic acid. The method may also be used to obtain piperazic acid derivatives that have moderate optical purity or are racemic. By this method, piperazic acid derivatives may be obtained that are useful as intermediates for pharmacologically active compounds. For example, certain intermediates of this invention are useful for preparing caspase inhibitors, particularly inhibitors of ICE, through additional steps known in the art.

Cette invention se rapporte à une synthèse asymétrique courte de l'acide pipérazique et de dérivés de cet acide, dans laquelle la forme énantiomère (3S) ou (3R) peut être obtenue avec une pureté optique élevée. De l'acide (3S)-pipérazique est dérivé de l'acide D-glutamique via un intermédiaire de (R)-2,5-dihydroxyvalérate-ester. Après conversion des groupes hydroxy en groupes partants appropriés, tels que mésylates, l'ester est traité avec une hydrazine biprotégée, pour fournir le dérivé d'acide (3S)-pipérazique souhaité. L'énantiomère (3R) d'acide pipérazique peut être obtenu de façon similaire, en commençant avec l'acide L-glutamique. Ce procédé peut également servir à obtenir des dérivés d'acide pipérazique qui ont une pureté optique modérée ou qui sont racémiques. Grâce à ce procédé, on peut obtenir des dérivés d'acide pipérazique qui sont utiles comme intermédiaires pour des composés pharmacologiquement actifs. Certains intermédiaires de cette invention peuvent par exemple servir à préparer des inhibiteurs de caspase, notamment des inhibiteurs de ICE, par l'intermédiaire d'étapes supplémentaires connues.

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