C - Chemistry – Metallurgy – 07 – D
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
D
C07D 223/16 (2006.01) A61K 31/55 (2006.01) A61P 25/18 (2006.01) C07D 401/06 (2006.01) C07D 401/12 (2006.01) C07D 401/14 (2006.01) C07D 403/12 (2006.01) C07D 405/12 (2006.01) C07D 405/14 (2006.01) C07D 409/12 (2006.01) C07D 409/14 (2006.01) C07D 413/12 (2006.01) C07D 417/12 (2006.01)
Patent
CA 2731196
A compound having the formula (1) wherein: R1 is a group selected from C3-8 cycloalkyl, C1-6 alkyl, C1-6 alkylene--C3-8 cycloalkyl, each of which groups may optionally be substituted with C1-6 alkyl, halogen, haloC1-6 alkyl or OR15, or R1 is hete-rocyclyl, optionally substituted with C1-6 alkyl, haloC1-6 alkyl or OR15; n is 0, 1, 2, 3 or 4, the alkylene group -(CH2)n- formed thereby being optionally substituted with a group selected from C1-4 alkyl, C3- 8 cycloalkyl and arylsulfonyl; A is a group selected from -N(R2)CO-, -CON(R2)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CO-, -C(R2)(OR3)-, -C(=N-O-R3)-, - C(=CR2R3)-, -C3-8 cycloalkylene-, -C(R2)(haloC1-6 alkyl)-, C1-4 alkylene and -C(OR3)(haloC1-6 alkyl)-; R2 and R3 are each independently selected from H, C1-6 alkyl, and C3-8 cycloalkyl, or, when A is -N(R2)CO- and X is absent, R2 may form, together with the adjacent nitrogen atom and Z, an N-containing heterocyclyl group, which may optionally be substituted; X is absent or is C1-4 alkylene or C2-4 alkenylene, each of which may optionally be substituted with one or more C1-4 alkyl groups, OR16, halogen or haloC1-6 alkyl; Z is selected from aryl, heteroaryl, C3-8 cycloalkyl, and heterocyclyl, each of which may optionally be substituted by a group selected from -Y-aryl, -Y- heteroaryl, -Y-C3-8 cycloalkyl and -Y-heterocyclyl, or, when X is present, Z may be H, or, when X is absent and A is -C(R2) (OR3)- or -N(R2)CO-, Z may be H, or, when A is -N(R2)CO- and X is absent, Z may form, together with the adjacent nitrogen atom and R2, an N-containing heterocyclyl group which may optionally be substituted, wherein, when A is -CO-, Z is linked to X or A via a carbon atom and wherein, when A is -N(R2)CO- and Z is H, R1 is C3-8 cycloalkyl; and Y represents a bond, C1-6 alky- lene, CO, NR14, COC2-6 alkenylene, O, SO2 or NHCOC1-6 alkylene; wherein said cycloalkyl, aryl, heteroaryl and heterocyclyl groups Z may be optionally substituted by one or more substituents which may be the same or different, and which are selected from halogen, haloC1-6 alkyl, hydroxy, cyano, nitro, =O, -R4, -CO2R4, -COR4, - NR5R6, -C1-6 alkyl-NR5R6, -C3-8 cycloalkyl- NR5R6, - CONR12R13, -NR12COR13, -NR5SO2R6, -OCONR5R6, -NR5CO2R6, -NR4CONR5R6 or -SO2NR5R6- SHR8, -alkyl-OR8, -SOR8, -OR9, -SO2R9, -OSO2R9, -alkyl-SO2R9, -alkyl-CONHR9, -alkyl- SONHR9, -alkyl-COR10, -CO-alkyl-R10, - O-alkyl-R11(wherein R4, R5 and R6 independently represent hydrogen, C1-6 alkyl, -C3-8 cycloalkyl, -C1-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, aryl, heterocyclyl or heteroaryl, wherein R8 represents C1-6 alkyl, wherein R9 represents C1-6 alkyl or aryl, wherein R10 represents aryl, wherein R11 represents C3-8 cycloalkyl or aryl, R12, R13, R14, R15 and R16 each independently represent H or C1-6 alkyl, and wherein -NR5R6 and -NR12R13 may represent a nitrogen containing heterocyclyl group); wherein said R4, R5, R6 R8, R9, R11 and R11 groups may be optionally substituted by one or more substituents which may be the same or different, and which are selected from the group consisting of halogen, hydroxy, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, cyano, amino, =O or trifluoromethyl; and wherein substituents of Z selected from -Y-aryl, -Y-heteroaryl, -Y-C3-8cycloalkyl and - Y-heterocyclyl may be optionally substituted by one or more substituents selected from =O, hydroxy, cyano, nitro, halogen, haloC1- 6 alkyl and C1-6alkyl; and wherein, when A is C1-4 alkylene, said cycloalkyl, aryl, heteroaryl or heterocyclyl group Z (such as a heterocyclyl group Z) is substituted at least with hydroxy, CF3, or =0; and wherein, when A is CON(R2) n is 1; or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, provided that: when A is -CO-, R1 is CH3, C3-8 cycloalkyl-substituted C1-6 alkylene or n-butyl, n is 0 and X is -CH2CH2-, Z is not N-benzyl substituted 4- piperidinyl, N-(3-fluorobenzyl)-substituted 4-piperidinyl or N-acetyl substituted 4-piperidinyl; when A is -OC(O)-, R1 is cy-clobutyl, n is 0 and X is -CH2CH2-, Z is not H; when A is -OC(O)-, R1 is n- propyl, n is 0 and X is -CH2-, Z is not H; and when A is -CO-, R1 is CH3, n is 0 and X is CH2, Z is not H.
L'invention porte sur un composé représenté par la formule (1) dans laquelle : R1 est un groupe choisi parmi cycloalkyle en C3-8, alkyle en C1-6, alkylène en C1-6-cycloalkyle en C3-8, chacun de ces groupes pouvant éventuellement être substitué par alkyle en C1-6, halogène, halo-alkyle en C1-6 ou OR15, ou R1 représente hétérocyclyle, éventuellement substitué par alkyle en C1-6, halo-alkyle en C1-6 ou OR15; n vaut 0, 1, 2, 3 ou 4, le groupe alkylène -(CH2)n- formé de cette façon étant éventuellement substitué par un groupe choisi parmi alkyle en C1-4, cycloalkyle en C3-8 et arylsulfonyle; A est un groupe choisi parmi -N(R2)CO-, -CON(R2)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CO-, -C(R2)(OR3)-, -C(=N-O-R3)-, -C(=CR2R3)-, -cycloalkylène en C3-8-, -C(R2)(halo-alkyle en C1-6)-, alkylène en C1-4 et -C(OR3)(halo-alkyle en C1-6)-; R2 et R3 sont chacun choisis indépendamment parmi H, alkyle en C1-6 et cycloakyle en C3-8 ou, lorsque A représente -N(R2)CO- et X est absent, R2 peut former, conjointement avec l'atome d'azote adjacent et Z, un groupe hétérocyclyle contenant N, qui peut éventuellement être substitué; X est absent ou représente alkylène en C1-4 ou alcénylène en C2-4, dont chacun peut éventuellement être substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-4, OR16, halogène ou halo-alkyle en C1-6; Z est choisi parmi aryle, hétéroaryle, cycloalkyle en C3-8 et hétérocyclyle, dont chacun peut éventuellement être substitué par un groupe choisi parmi -Y-aryle, -Y-hétéroaryle, -Y-cycloalkyle en C3-8 et -Y-hétérocyclyle, ou, lorsque X est présent, Z peut être H ou, lorsque X est absent et A représente -C(R2)(OR3)- ou -N(R2)CO-, Z peut être H ou, lorsque A représente -N(R2)CO- et X est absent, Z peut former, conjointement avec l'atome d'azote adjacent et R2, un groupe hétérocyclyle contenant N qui peut éventuellement être substitué, dans lequel, lorsque A représente -CO-, Z est lié à X ou A par l'intermédiaire d'un atome de carbone, et où, lorsque A représente -N(R2)CO- et Z représente H, R1 représente cycloalkyle en C3-8; et Y représente une liaison, alkylène en C1-6, CO, NR14, CO-alcénylène en C2-6, O, SO2 ou NHCO-alkylène en C1-6; lesdits groupes cycloalkyle, aryle, hétéroaryle et hétérocyclyle Z pouvant être éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants qui peuvent être identiques ou différents, et qui sont choisis parmi halogène, halo-alkyle en C1-6, hydroxy, cyano, nitro, =O, -R4, -CO2R4, -COR4, -NR5R6, -alkyl en C1-6-NR5R6, -cycloakyle en C3-8NR5R6, -CONR12R13, -NR12COR13, -NR5SO2R6, -OCONR5R6, -NR5CO2R6, -NR4CONR5R6 ou -SO2NR5R6-SHR8, -alkyl-OR8, -SOR8, -OR9, -SO2R9, -OSO2R9, -alkyl-SO2R9, -alkyl-CONHR9, -alkyl-SONHR9, -alkyl-COR1O, -CO-alkyl-R1O, -O-alkyl-R11 (où R4, R5 et R6 représentent indépendamment hydrogène, alkyle en C1-6, -cycloalkyle en C3-8, -alkylène en C1-6-cycloalkyle en C3-8, aryle, hétérocyclyle ou hétéroaryle, où R8 représente alkyle en C1-6, où R9 représente alkyle en C1-6 ou aryle, où R10 représente aryle, où R11 représente cycloalkyle en C3-8 ou aryle, R12, R13, R14, R15 et R16 représentent chacun indépendamment H ou alkyle en C1-6, et où -NR5R6 et -NR12R13 peuvent représenter un groupe hétérocyclyle contenant de l'azote); où lesdits groupes R4, R5, R6, R8, R9, R10 et R11 peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants qui peuvent être identiques ou différents et qui sont choisis dans le groupe constitué par halogène, hydroxy, alkyle en C1-6, alcoxy en C1-6, cyano, amino, =O ou trifluorométhyle; et où les substituants de Z choisis parmi -Y-aryle, -Y-hétéroaryle, -Y-cycloalkyle en C3-8 et -Y-hétérocyclyle peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi =O, hydroxy, cyano, nitro, halogène, halo-alkyle en C1-6 et alkyle en C1-6; et où, lorsque A représente alkylène en C1-4, ledit groupe cycloalkyle, aryle, hétéroaryle ou hétérocyclyle Z (tel qu'un groupe hétérocyclyle Z) est substitué au moins par hydroxy, CF3 ou =0; et où, lorsque A représente CON(R2), n vaut 1; ou un sel ou ester pharmac
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