C - Chemistry – Metallurgy – 12 – N
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
12
N
C12N 15/12 (2006.01) A61K 38/17 (2006.01) A61K 48/00 (2006.01) C07K 14/47 (2006.01) C12Q 1/68 (2006.01) G01N 33/50 (2006.01) A61K 38/00 (2006.01)
Patent
CA 2285701
The APC tumor suppressor protein binds to .beta.-catenin, a protein recently shown to interact with Tcf/Lef transcription factors. Here, the gene encoding a Tcf family member that is expressed in colonic epithelium (hTcf-4) was cloned and characterized. hTcf-4 transactivates transcription only when associated with .beta.-catenin. Nuclei of APC-/- colon carcinoma cells were found to contain a stable .beta.-catenin-hTCF-4 complex that was constitutively active, as measured by transcription of a Tcf reporter gene. Reintroduction of APC removed .beta.-catenin from hTcf4 and abrogated the transcriptional transactivation. Constitutive transcription of TCF target genes, caused by loss of APC function, may be a crucial event in the early transformation of colonic epithelium. It is also shown here that the products of mutant APC genes found in colorectal tumors are defective in regulating .beta.-catenin/Tcf-4 transcriptional activation. Furthermore, colorectal tumors with intact APC genes were shown to contain subtle activating mutations of .beta.-catenin that altered functionally significant phosphorylation sites. These results indicate that regulation of .beta.-catenin is critical to APC's tumor suppressive effect and that this regulation can be circumvented by mutations in either APC or .beta.-catenin.
L'invention concerne une protéine suppressive de tumeur de polypose rétro-colique familiale (APC), qui se lie à .beta.-caténine, une protéine dont on récemment démontré l'interaction avec des facteurs de transcription de Tcf/Lef. Dans ce cas-ci, le gène codant un membre de la famille de Tcf qui est exprimé dans l'épithélium du côlon (hTcf-4) a été cloné et caractérisé; hTcf-4 ne transactive une transcription que lorsqu'il est associé avec .beta.-caténine. On a découvert que les noyaux de cellules cancéreuses du côlon d'APC?-/-¿ contenaient un complexe .beta.-caténine-hTcf-4 stable, et qui est actif de manière constitutive, comme on l'a mesuré par transcription d'un gène marqueur de Tcf. La réintroduction d'APC a permis d'enlever .beta.-caténine de hTcf-4 et d'annuler la transactivation transcriptionnelle. Une transcription constitutive de gènes cibles de Tcf, provoquée par une perte de fonction d'APC, peut constituer un fait crucial dans la transformation précoce de l'épithélium du côlon. L'invention démontre également que les produits de gènes d'APC mutants trouvés dans des tumeurs colorectales présentent des déficiences pour la régulation d'une activation transcriptionnelle .beta.-caténine/Tcf-4. En outre, on a démontré que des tumeurs colorectales comprenant des gènes d'APC intacts, contiennent des mutations d'activation subtiles de .beta.-caténine qui altèrent de manière fonctionnelle des sites de phosphorylation importants. Ces résultats indiquent que la régulation de .beta.-caténine est cruciale pour l'effet inhibiteur de tumeur d'APC et que cette régulation peut être contournée par des mutations d'APC ou de .beta.-caténine.
Barker Nick
Clevers Hans
Kinzler Kenneth W.
Korinek Vladimir
Morin Patrice J.
Kiadis Pharma B.v.
Sim & Mcburney
The Johns Hopkins University
Utrecht University
LandOfFree
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