C - Chemistry – Metallurgy – 07 – H
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
H
C07H 15/26 (2006.01) A61K 31/7076 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01) C07H 19/16 (2006.01)
Patent
CA 2579660
Disclosed are prodrugs of inactivators of 06-alkylguanine-DNA alkyltransferase (AGT). The prodrugs are cleavable by the (3-glucuronidase enzyme, which is either administered to the patient or produced by necrotic tumor cells. The prodrugs are represented by the formula A-B-C, wherein A is a glucuronosyl residue linked through its 1-oxygen to the phenyl ring of B; B is a benzyloxycarbonyl group, optionally ring~ substituted with one or more electron withdrawing groups; and C is an inactivator of AGT, e.g., a substituted or unsubstituted 06-benzylguanine or 06-benzyl-2'-deoxyguanosine. Also disclosed are pharmaceutical compositions comprising a prodrug and a pharmaceutically acceptable carrier, and a method of use of the prodrugs in enhancing the chemotherapeutic treatment of tumor cells in a mammal, e.g., a human, with an antineoplastic alkylating agent that causes cytotoxic lesions at the 06-position of guanine.
L'invention concerne des promédicaments à base d'agents d'inactivation de l'<I>O</I>6-alkylguanine-ADN alkyltransférase (AGT). Ces promédicaments peuvent être clivés par l'enzyme .beta.-glucuronidase, qui est administrée au patient ou produite par des cellules tumorales nécrotiques. Ces promédicaments sont représentés par la formule générale A-B-C. Dans cette formule, A désigne un résidu glucuronosyle lié par son 1-oxygène à un cycle phénylique de B ; B désigne un groupe benzyloxycarbonyle, éventuellement substitué au niveau du cycle par un ou plusieurs groupes accepteurs d'électrons ; et C désigne un agent d'inactivation de l'AGT, tel qu'une <I>O</I>6-benzylguanine ou <I>O</I>6-benzyl-2'-désoxyguanosine substituée ou non substituée, par exemple. L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques comprenant un promédicament et un excipient de qualité pharmaceutique, ainsi qu'une méthode permettant d'utiliser ces promédicaments pour renforcer le traitement chimiothérapeutique de cellules tumorales chez un mammifère, tel qu'un humain, par exemple, à l'aide d'un agent d'alkylation antinéoplasique produisant des lésions cytotoxiques au niveau de la position <I>O</I>6- de la guanine.
Loktionova Natalia A.
Moschel Robert C.
Pegg Anthony E.
Wei Guangping
Department Of Health And Human Services (the) Government Of The United States Of America As Represented By The
Ridout & Maybee Llp
The Penn State Research Foundation
LandOfFree
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