A - Human Necessities – 61 – K
Patent
A - Human Necessities
61
K
A61K 48/00 (2006.01)
Patent
CA 2626067
As an alternative strategy to electronic pacemaker devices, we explored the feasibility of converting normally-quiescent ventricular myocytes into pacemakers by somatic cell fusion. The idea is to create chemically-induced fusion between myocytes and syngeneic fibroblasts engineered to express HCN1 pacemaker ion channels (HCN1 fibroblasts), in normally-quiescent myocardium. HCN1-expressing fibroblasts formed stable heterokaryons with myocytes, generating spontaneously-oscillating action potentials as well as ventricular pacemaker activity in vivo and provides a platform for an autologous, non- viral, adult somatic cell therapy. We also converted a depolarization- activated potassium-selective channel, Kv1.4, into a hyperpolarization- activated non-selective channel by site-directed mutagenesis (R447N, L448A, and R453I in S4 and G528S in the pore). Gene transfer into ventricular myocardium demonstrated the ability of this construct to induce pacemaker activity, with spontaneous action potential oscillations in adult ventricular myocytes and idioventricular rhythms by in vivo electrocardiography. Given the sparse expression of Kv1 family channels in the human ventricle, gene transfer of a synthetic pacemaker channel based on the Kv1 family has therapeutic utility as a biological alternative to electronic pacemakers.
A titre dalternative aux dispositifs régulateurs cardiaques électroniques, nous avons exploré la faisabilité d'une conversion de myocytes ventriculaires normalement calmes en régulateurs cardiaques par fusion cellulaire somatique. L~idée est de créer une fusion induite chimiquement entre les myocytes et les fibroblastes congénitaux conçus pour exprimer les canaux ioniques régulateurs cardiaques HCN1 (fibroblastes HCN1), dans le myocarde normalement calme. Des fibroblastes exprimant HCN1 ont formé des hétérokaryons stables avec des myocytes, générant ainsi des potentiels d~action à oscillations spontanées de même qu~une activité de régulation cardiaque ventriculaire in vivo et offrant une plate-forme pour une thérapie autologue, non virale, cellulaire somatique pour adulte. Nous avons également converti un canal sélectif de potassium activé en dépolarisation, Kv1.4, en canal non sélectif activé en hyperpolarisation par mutagenèse dirigée vers un site (R447N, L448A, et R453I dans S4 et G528S dans le pore). Le transfert de gène dans le myocarde ventriculaire a démontré la capacité de cette construction à induire une activité de régulation cardiaque, avec des oscillations de potentiels d~action spontanées dans les myocytes ventriculaires adultes et les rythmes idioventriculaires par électrocardiographie in vivo. Compte tenu de l~expression faible de canaux de la famille Kv1 dans le ventricule humain, le transfert de gène d~un canal de régulation cardiaque synthétique sur la base de la famille Kv1 présente une utilité thérapeutique comme alternative biologique aux régulateurs cardiaques électroniques.
The Johns Hopkins University
Torys Llp
LandOfFree
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