C - Chemistry – Metallurgy – 12 – N
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
12
N
C12N 15/63 (2006.01) C07K 14/27 (2006.01) C12Q 1/68 (2006.01)
Patent
CA 2340459
The APC tumor suppressor protein binds to .beta.-catenin, a protein recently shown to interact with Tcf/Lef transcription factors. Here, the gene encoding a Tcf family member that is expressed in colonic epithelium (hTcf-4) was cloned and characterized. hTcf-4 transactivates transcription only when associated with .beta.-catenin. Nuclei of APC-/- colon carcinoma cells were found to contain a stable .beta.-catenin-hTCF-4 complex that was constitutively active, as measured by transcription of a Tcf reporter gene. Reintroduction of APC removed .beta.-catenin from hTcf4 and abrogated the transcriptional transactivation. Constitutive transcription of TCF target genes, caused by loss of APC function, may be a crucial event in the early transformation of colonic epithelium. It is also shown here that the products of mutant APC genes found in colorectal tumors are defective in regulating .beta.-catenin/Tcf-4 transcriptional activation. Furthermore, colorectal tumors with intact APC genes were shown to contain subtle activating mutations of .beta.-catenin that altered functionally significant phosphorylation sites. These results indicate that regulation of .beta.-catenin is critical to APC's tumor suppressive effect and that this regulation can be circumvented by mutations in either APC or .beta.-catenin.
La protéine de suppression de tumeur de polypose colique familiale adénomateuse (APC) se lie à la .beta.-caténine, une protéine récemment découverte, qui interagit avec des facteurs de transcription Tcf/Lef. Le gène codant pour un élément de la famille Tcf, exprimé dans des cellules épithéliales colorectales (hTcf-4), a été cloné et caractérisé. hTcf-4 transactive une transcription uniquement lorsqu'il est associé la .beta.-caténine. On a découvert que les noyaux des cellules APC?-/-¿ du carcinome du colon contiennent un complexe de .beta.-caténine-hTcf-4 stable, continûment actif, tel que mesuré par une transcription de gène reporter Tcf. La réintroduction d'APC a éliminé la .beta.-caténine de hTcf, et a annulé la transactivation transcriptionnelle. La transcription constitutive des gènes cibles TcF, provoquée par la perte d'une fonction APC, peut être un événement décisif dans la transformation précoce de l'épithélium du colon. On a également découvert que les produits des gènes APC mutants, trouvés dans les tumeurs colorectales, sont défectueux dans la régulation de l'activation transcriptionnelle de la .beta.-caténine-hTcf-4. En outre, on a découvert que les tumeurs colorectales renfermant des gènes APC intacts contiennent des mutations d'activation subtiles de la .beta.-caténine qui ont fonctionnellement altérés des sites de phosphorylation significatifs. Ces résultats indiquent que la régulation de la .beta.-caténine est critique par rapport à l'effet de suppression de tumeur d'APC, et que cette régulation peut être contournée par des mutations d'APC ou de la .beta.-caténine.
He Tong-Chuan
Kinzler Kenneth W.
Vogelstein Bert
Sim & Mcburney
The Johns Hopkins University
LandOfFree
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