C - Chemistry – Metallurgy – 07 – D
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
D
C07D 498/04 (2006.01) A61K 31/424 (2006.01) A61P 25/00 (2006.01)
Patent
CA 2495058
The invention concerns substituted tricyclic isoxazoline derivatives, more in particular tricyclic dihydrobenzopyranoisoxazoline, dihydroquinolinoisoxazoline, dihydronaphthalenoisoxazoline and dihydrobenzothiopyranoisoxazoline derivatives substituted on at least one of the C6- and C9-positions of the phenylpart of the tricyclic moiety with a selected radical, according to Formula (I) wherein X = CH2, N-R7, S or O, R1, R2, R14 and R15 are certain specific substituents, with the proviso that at least one of R14 and R15 is not hydrogen, Pir is preferably an optionally substituted piperidinyl or piperazinyl radical and R3 represents an optionally substituted aromatic homocyclic or heterocyclic ring system including a partially or completely hydrogenated hydrocarbon chain of maximum 6 atoms long with which the ring system is attached to the Pir radical and which may contain one or more heteroatoms selected from the group of O, N and S; a process for their preparation, pharmaceutical compositions comprising them and their use as a medicine, in particular for the treatment of depression, anxiety, movement disorders, psychosis, Parkinson's disease and body weight disorders. The compounds according to the invention have surprisingly been shown to have a serotonine (5-HT) reuptake inhibitor activity in combination with additional .alpha.2-adrenoceptor antagonist activity and show a strong anti-depressant activity without being sedative. The invention also relates to novel combination of isoxazoline derivatives according to the invention with one or more other compounds selected from the group of antidepressants, anxiolytics, anti- psychotics and anti-Parkinson's disease drugs to improve efficacy and/or onset of action. (see formula I)
La présente invention concerne des dérivés d'isoxazoline tricycliques substitués et, plus particulièrement des dérivés de dihydrobenzopyranoisoxazoline, de dihydronaphthalènoisoxazoline et de dihydrobenzothiopyranoisoxazoline tricyclique et substitué au moins en position C6 ou en position C9 de la partie phényle de cette fraction tricyclique avec un radical sélectionné, représentés par la formule (I). Dans cette formule X = CH?2#191, N-R¿7?, S ou O, R¿1?, R¿2?, R¿14? et R¿1?5 sont certains substituants spécifiques, sous réserve que R¿14? ou R¿15? au moins ne soit pas hydrogène, Pir est de préférence un radical piperidinyle ou piperazinyle éventuellement substitué et R¿3? représente un système de cycle homocyclique ou hétérocyclique aromatique éventuellement substitué comprenant une chaîne hydrocarbone partiellement ou complètement hydrogénée de 6 atomes maximum avec laquelle le système de cycle est lié au radical Pir et qui peut contenir un ou plusieurs hétéroatomes sélectionné dans le groupe constitué de O, N et de S . Cette invention concerne aussi un processus de préparation de ces dérivés, des compositions pharmaceutiques comprenant ces dérivés et l'utilisation de ces dérivés comme médicament destiné, en particulier, au traitement de la dépression, de l'anxiété, des troubles des mouvements, de la psychose, de la maladie de Parkinson et des problèmes de poids. Les composés de cette invention ont présentés, d'une manière surprenante, une activité inhibitrice du recaptage de la sérotonine (5-HT) en combinaison avec une activité d'antagoniste du récepteur adrénergique A2 et ces composés présentent aussi une forte activité antidépressive sans effet sédatif. Cette invention concerne aussi une nouvelle combinaison de ces dérivés d'isoxazoline avec un ou plusieurs autres composés sélectionnés dans le groupe constitué des antidépresseurs, des anxiolytiques, des antiphsychotiques et des médicaments contre la maladie de Parkinson, permettant d'améliorer l'efficacité et/ou la survenue de leur action..¿
Alcazar-Vaca Manuel Jesus
Andres-Gil Jose Ignacio
Bakker Margaretha Henrica Maria
Matesanz-Ballesteros Maria Encarnacion
Megens Antonius Adrianus Hendrikus Petrus
Gowling Lafleur Henderson Llp
Janssen Pharmaceutica N.v.
LandOfFree
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Profile ID: LFCA-PAI-O-1857602