A - Human Necessities – 61 – K
Patent
A - Human Necessities
61
K
A61K 31/18 (2006.01) A61K 31/4155 (2006.01) A61K 31/428 (2006.01) A61K 31/4439 (2006.01) A61K 31/47 (2006.01) A61K 31/505 (2006.01) C07D 417/12 (2006.01) C12N 9/88 (2006.01) C12Q 1/527 (2006.01)
Patent
CA 2506983
Therapeutic methods for inhibiting the growth of preneoplastic/ neoplastic vertebrate cells that abnormally express MN protein are disclosed. Screening assays are provided for identifying compounds, preferably membraneimpermeant compounds, which inhibit the enzymatic activity of MN protein/ polypeptides and that are useful for treating patients with preneoplastic/neoplastic disease. Further methods are disclosed for the preparation of positively- charged, membrane-impermeant heterocyclic sulfonamide CA inhibitors with high affinity for the membrane-bound carbonic anhydrase CA IX. Preferred CA IX- specific inhibitors are aromatic and heterocylic sulfonamides, preferably that are membraneimpermeant. Particularly preferred CA IX-specific inhibitors are pyridinium derivatives of such aromatic and heterocyclic sulfonamides. The CA IX-specific inhibitors of the invention can also be used diagnostically/prognostically for preneoplastic/neoplastic disease, and for imaging use, for example, to detect precancerous cells, tumors and/or metastases. The CA IX-specific inhibitors can be labelled or conjugated to radioisotopes for radiotherapy. The CA IX-specific inhibitors may be combined with conventional therapeutic anti~cancer drugs, with other different inhibitors of cancer-related pathways, with bioreductive drugs, or with radiotherapy to enhance the efficiency of each treatment. The CA IX-specific inhibitors may also be combined with CA IX-specific antibodies, preferably monoclonal antibodies or biologically active antibody fragments, more preferably humanized or fully human CA IX monoclonal antibodies or biologically active fragments or such monoclonal antibodies. Still further, the CA IX-specific inhibitors can be used for gene therapy coupled to vectors for targeted delivery to preneoplastic/neoplastic cells expressing CA IX on their surfaces.
L'invention concerne des méthodes thérapeutiques permettant d'inhiber la croissance de cellules de vertébrés prénéoplasiques/néoplasiques qui expriment de manière anormale une protéine MN. L'invention concerne des essais de criblage permettant d'identifier des composés, de préférence des composés ne pénétrant pas la membrane, qui présentent l'activité enzymatique de protéines/polypeptides MN et qui sont utiles pour traiter des patients atteints de maladies prénéoplasiques/néoplasiques. L'invention concerne également des méthodes de préparation d'inhibiteurs de CA à base de sulfonamides hétérocycliques ne pénétrant pas les membranes, positivement chargés présentant une affinité élevée pour l'anhydrase carbonique CA IX liée à la membrane. Parmi les inhibiteurs spécifiques de CA IX préférés, on trouve des sulfonamides aromatiques et hétérocycliques, qui, de préférence, ne pénètrent pas la membrane. Parmi les inhibiteurs spécifiques de CA IX particulièrement préférés, on trouve des dérivés de pyridine desdits sulfonamides aromatiques et hétérocycliques. Les inhibiteurs spécifiques de CA IX selon l'invention peuvent également être utilisés à des fins de diagnostic/pronostic pour des maladies prénéoplasiques/néoplasiques, et à des fins d'imagerie, par exemple, afin de détecter des cellules précancéreuses, des tumeurs et/ou des métastases. Les inhibiteurs spécifiques de CA IX peuvent être marqués ou conjugués à des radioisotopes de radiothérapie. Les inhibiteurs spécifiques de CA IX peuvent être combinés à des médicaments anticancéreux thérapeutiques classiques, à d'autres inhibiteurs différents des mécanismes d'action du cancer, à des médicaments bioréducteurs, ou à une radiothérapie afin d'améliorer l'efficacité de chaque traitement. Les inhibiteurs spécifiques de CA IX peuvent également être combinés à des anticorps spécifiques de CA IX, de préférence à des anticorps monoclonaux ou à des fragments d'anticorps biologiquement actifs, mieux encore à des anticorps monoclonaux de CA IX humanisés ou totalement humains ou à des fragments biologiquement actifs desdits anticorps monoclonaux. En outre, les inhibiteurs spécifiques de CA IX peuvent également être utilisés en thérapie génique couplés à des vecteurs en vue d'une administration ciblée sur des cellules prénéoplasiques/néoplasiques exprimant des CA IX sur leurs surfaces.
Pastorek Jaromir
Pastorekova Silvia
Scozzafava Andrea
Supuran Claudiu
Institute Of Virology
Ridout & Maybee Llp
Scozzafava Andrea
Supuran Claudiu
LandOfFree
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